Dieta cetogénica y cáncer

El cáncer es uno de los mayores desafíos de salud pública en todo el mundo y aunque todavía carecemos de enfoques complementarios para mejorar significativamente la eficacia de las terapias estándar contra el cáncer, un beneficio claro de la KD es su potencial para aumentar la respuesta a fármacos terapéuticos, lo que ha sido ampliamente demostrado in vitro e in vivo.

La dieta cetogénica, una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos con cantidades adecuadas de proteínas, parece mejorar la sensibilidad de la mayoría de los cánceres al tratamiento médico, lo que hace que la dieta sea un candidato a tener en cuenta como ayuda al tratamiento para la cura del cáncer.

La dieta cetogénica parece crear un entorno metabólico desfavorable para las células cancerosas y, por lo tanto, puede considerarse una prometedora ayuda a la terapia médica del paciente.

La mayoría de los estudios abogan por el uso de la dieta cetogénica en combinación con terapias estándar por su potencial para mejorar los efectos antitumorales de la quimio y la radioterapia clásicas, su buena seguridad y tolerabilidad general y el aumento de la calidad de vida.

Dieta cetogénica / Dieta Keto (KD) en el tratamiento del cáncer

En el siguiente trabajo los autores evaluarán críticamente la evidencia clínica y preclínica disponible con respecto a la dieta cetogénica en el contexto de la terapia del cáncer.

Además, destacarán los importantes mecanismos que podrían explicar los posibles efectos antitumorales de la dieta cetogénica, también conocida como Dieta Keto o Keto Diet, por su nombre en inglés.

Introducción

En todo el mundo, el cáncer es un importante problema de salud pública [1] . Aunque la guerra contra el cáncer se libra con las últimas tecnologías en muchos frentes, todavía hay un margen de mejora considerable. En 2009, los gastos asociados al cáncer en la UE ascendieron a 126 000 millones de euros [2] .

En las células cancerosas, la mayor parte de la energía proviene de la glucosa, incluso si hay oxígeno. Este cambio de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) a la glucólisis se denomina efecto Warburg [3] . El aumento de la glucólisis y la disminución de la actividad del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y OXPHOS se observan muy temprano en la tumorigénesis y constituyen una de las características del cáncer [4] .

La dieta cetogénica (Keto Diet o Dieta Keto) es una oportunidad prometedora para atacar estas alteraciones metabólicas en las células tumorales. Investigaciones recientes muestran que la KD tiene potencialmente un efecto limitante del crecimiento tumoral, protege a las células sanas del daño de la quimioterapia o la radiación, acelera la toxicidad quimioterapéutica hacia las células cancerosas [5] , [6] y reduce la inflamación [7] . 

Además, en comparación con los medicamentos contra el cáncer y los tratamientos estándar, el KD es económico, bastante fácil de implementar (hay numerosas buenas recetas disponibles en libros y en Internet) y bien tolerado [8] , [9] .

En la presente revisión, se resumirán los fundamentos de la KD, sus mecanismos antitumorales propuestos y la evidencia actualmente disponible de estudios preclínicos y clínicos sobre la eficacia. Finalmente, discutimos el papel futuro de la KD como terapia adyuvante.

Fundamentos de la dieta cetogénica

La Dieta Keto es una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos con proteínas y calorías adecuadas, desarrollada originalmente en la década de 1920 como tratamiento para la epilepsia intratable [10] . 

En ese momento, se encontraron cuerpos cetónicos en la sangre de sujetos con una dieta de hambre o una dieta extremadamente baja en carbohidratos [11] . 

Además, se propuso que los beneficios del ayuno podrían obtenerse si los niveles de cuerpos cetónicos pudieran elevarse por otros medios [10] .

Por lo tanto, se desarrolló un nuevo régimen de dieta destinado a imitar los efectos del ayuno y se denominó “dieta cetogénica” [10] , [12] .

1. Tipos de dietas cetogénicas

La KD tradicional es una formulación 4: 1 de contenido de grasa a carbohidratos más proteínas [10] . Una KD clásica 4: 1 proporciona el 90% de sus calorías de la grasa, el 8% de las proteínas y solo el 2% de los carbohidratos.

Las dietas keto de las décadas de 1920 y 1930 eran dietas extremadamente blandas y restrictivas y, por lo tanto, propensas al incumplimiento. En los últimos años han surgido protocolos alternativos de KD que facilitan mucho la adherencia a la dieta. 

Otras características además de la composición de macronutrientes se reconocen cada vez más como factores importantes para la adherencia a largo plazo y la eficacia de la KD [13] . 

Estas características incluyen la composición de ácidos grasos y la densidad de nutrientes. Las alternativas a la KD tradicional son, por ejemplo, una KD basada en triglicéridos de cadena media (MCT) y la dieta Atkins.

En comparación con los triglicéridos de cadena larga, los MCT se absorben más rápidamente en el torrente sanguíneo y se oxidan para obtener energía debido a su capacidad para difundirse pasivamente a través de las membranas [14] . 

Otra característica de los MCT es su capacidad única para promover la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado [15] . Por lo tanto, la adición de MCT a una dieta keto permitiría incluir una cantidad significativamente mayor de carbohidratos [16] , [17] .

La Dieta Atkins

La dieta Atkins, diseñada en la década de 1970 por el Dr. Robert Atkins para bajar de peso, se caracteriza por la restricción de carbohidratos y su énfasis en las grasas. 

Es muy similar a la dieta keto clásica pero no restringe proteínas ni calorías. La principal diferencia entre la dieta Atkins y la dieta Atkins modificada (MAD) es que la MAD fomenta fuertemente los alimentos ricos en grasas, la ingesta de carbohidratos es más restrictiva y la pérdida de peso no es el objetivo principal [18]. 

En 2012, se publicó una revisión de la DAM para la epilepsia, concluyendo que la DAM es eficaz para el control de las convulsiones y debería ser la dieta de primera elección en esa población de pacientes [19] .

Como ya se mencionó, otras características además de la composición de macronutrientes se reconocen cada vez más como factores importantes para la adherencia a largo plazo y la eficacia de la KD.

Durante demasiado tiempo, el único enfoque del asesoramiento dietético fue la composición de macronutrientes. 

La categorización de los alimentos en proteínas, carbohidratos y grasas no es suficiente para describir una dieta bien formulada con respecto a su densidad de micronutrientes y efectos hormonales o inflamatorios en el cuerpo humano. 

Desafortunadamente, en la literatura no se proporciona una definición clara de un KD, y muchos estudios definen una KD como cualquier dieta que conduce a un aumento de cetonas en sangre, por ejemplo, dietas en las que no más del 50% de las calorías totales provienen de grasas [20].

Por el contrario, las dietas cetogénicas (KD) utilizados clínicamente tienen principalmente una proporción de grasas a carbohidratos y proteínas de al menos 2: 1 a 3: 1, lo que significa que el porcentaje de calorías de grasa es un mínimo del 80%.

El MAD puede considerarse como una dieta cetogénica leve. Por lo tanto, no se puede hacer una diferenciación clara de las dietas bajas en carbohidratos y las KD. 

En este artículo, revisamos los estudios que utilizan los términos KD y cáncer. En las tablas resumen, incluimos la composición de las dietas en la medida en que lo proporcionan los estudios (Tabla 1Tabla 2).

2. Síntesis de cuerpos cetónicos

Las cetonas son compuestos orgánicos producidos principalmente por las mitocondrias de los hepatocitos, pero también, hasta cierto punto, en el corazón, el intestino, los riñones y el cerebro [21] , [22] .

Los tres cuerpos cetónicos principales son Acetoacetato (AcAc), β-hidroxibutirato (BHB) y acetona

Como sustrato energético, solo son importantes AcAc y BHB, de los cuales este último es el cuerpo cetónico más abundante en la sangre. La acetona se forma espontáneamente y se exhala a través de los pulmones o se metaboliza más a piruvato, lactato y acetato [23] . 

Los sustratos predominantes para la síntesis de cetonas son los ácidos grasos, aunque una pequeña proporción de cetonas se sintetiza a partir de la leucina y en el metabolismo de la fenilalanina-tirosina [24].

Los ácidos grasos libres se transportan del tejido adiposo al hígado y experimentan una oxidación β para formar acetil-CoA. En condiciones de alta glucosa, la acetil-CoA se transporta más al ciclo del TCA y luego a la cadena de transporte de electrones para liberar energía. 

En condiciones de baja glucosa, la acetil-CoA generada a partir del aumento de la β-oxidación se acumula y desafía la capacidad de procesamiento del ciclo de TCA. En estas circunstancias, la actividad del ciclo de TCA es baja debido al bajo número de intermedios. 

En consecuencia, se utilizan dos moléculas de acetil-CoA para la síntesis de cetonas a través de acetoacil-CoA y β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) impulsadas por las enzimas cetogénicas tiolasa y HMG-CoA sintasa, respectivamente [22]. 

La HMG-CoA liasa divide la HMG-CoA para volver a generar acetil-CoA y formar una molécula de AcAc, que se reduce aún más mediante BHB-deshidrogenasa a BHB [22] .

Los reguladores clave de la cetogénesis son las hormonas insulina y glucagón. La insulina inhibe la cetogénesis, mientras que el glucagón estimula la cetogénesis [22] . La vía metabólica reguladora funciona a través de la lipasa sensible a hormonas y la acetil-CoA-carboxilasa, así como la HMG-CoA sintasa.

La insulina reduce la lipólisis mediante la inhibición de la lipasa sensible a hormonas y reduce la cantidad de ácidos grasos libres, el sustrato de la cetogénesis. La insulina estimula la acetil-CoA-carboxilasa que controla la lipogénesis. Además, la insulina inhibe la HMG-CoA sintasa mitocondrial, que es el paso limitante en la cetogénesis [24] .

3. Utilización de los cuerpos cetónicos

En los tejidos extrahepáticos, los transportadores de monocarboxilato absorben los cuerpos cetónicos. Estos se encuentran en todo el cuerpo y transportan no solo cetonas sino también lactato y piruvato a través de la membrana plasmática [25] . 

La cetolisis es el proceso mediante el cual los cuerpos cetónicos se vuelven a convertir en acetil-CoA. La acetil-CoA se oxida más a través del ciclo de TCA y la cadena de transporte de electrones. La cetólisis se produce en casi todos los tejidos extrahepáticos [22] .

 La cetolisis es facilitada por tres enzimas mitocondriales, d -β-hidroxibutirato deshidrogenasa (BDH1), 3-oxoácido CoA-transferasa 1 (OXCT1) y acetil-CoA acetiltransferasa (ACAT1). 

BDH1 cataliza la interconversión de AcAc y BHB. OXCT1, también conocido como succinil CoA: 3-oxoácido CoA transferasa 1 (SCOT), cataliza la transferencia de coenzima A de succinil-CoA a AcAc, lo que lleva a la formación de acetoacetil-CoA, y es la enzima clave de la utilización de cuerpos cetónicos. 

La acetoacetil-CoA es catalizada adicionalmente por ACAT1 para formar dos moléculas de acetil-CoA, que pueden transportarse al ciclo del TCA y oxidarse para producir ATP.

4. Producción de energía a partir de cetonas.

Por cada unidad de 2 carbonos, BHB produce más energía que la glucosa. Por tanto, los cuerpos cetónicos se consideran metabólicamente más eficientes que la Glucosa [27]. 

Las cetonas desempeñan un papel vital como sustratos energéticos para los órganos periféricos y el cerebro, especialmente durante las épocas de inanición y en el desarrollo cerebral de la primera infancia [28] , [29] , [30].

Después de 3 días de ayuno, las cetonas cubren entre el 30 y el 40% de las necesidades energéticas totales. Los cuerpos cetónicos aumentan rápidamente durante los primeros 10 días de ayuno y alcanzan una meseta después de unos 30 días [31]. 

En particular, el corazón, el músculo esquelético, los riñones y el cerebro comienzan a usar cetonas temprano. Durante el ayuno o bajo una dieta cetogénica, cuando los niveles de glucosa son bajos, el cerebro recibe del 60 al 70% de su energía requerida de las cetonas. 

El hígado carece de la enzima SCOT que limita la velocidad para utilizar cetonas como energía [22] . Por lo tanto, aunque el hígado puede producir cetonas, no puede utilizar una cantidad significativa de ellas. 

El cambio de glucosa a cetonas y ácidos grasos como principal fuente de energía puede tardar hasta una semana [32] .

5. Efectos de la dieta cetogénica sobre los parámetros metabólicos

Además del uso tradicional de la Keto Diet en la epilepsia resistente a la terapia, los pacientes con disfunciones en el metabolismo de la glucosa, como el transportador de glucosa 1, la piruvato carboxilasa o la piruvato deshidrogenasa, se benefician de una KD [33] , [34].

La evidencia también apoya a la Dieta Keto como una opción terapéutica para la obesidad, la diabetes tipo 2, el síndrome de ovario poliquístico, el acné, enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson y el cáncer [33] , [34].

Debido a su alto contenido de grasa, existe una preocupación general entre los médicos de que una Dieta Cetogénica pueda causar el deterioro de ciertos marcadores metabólicos, especialmente el colesterol y los triglicéridos

Sin embargo, los estudios apuntan hacia una mejora general de la composición corporal y los parámetros sanguíneos [35]., [36] , [37].

Se ha demostrado que los marcadores biológicos asociados con el síndrome metabólico, como niveles elevados de lípidos y colesterol en sangre, niveles elevados de glucosa e insulina en sangre y una sensibilidad reducida a la insulina, mejoran significativamente en pacientes con dislipidemia aterogénica que consumieron una dieta restringida en carbohidratos durante 12 semanas [38 ].

Un estudio adicional en pacientes diabéticos tipo 2 que consumieron un dieta cetogénica durante 56 semanas informó de una reducción significativa en el peso corporal, índice de masa corporal, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos y niveles de glucosa en sangre, y una mejora significativa de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL) [39].

Sin embargo, en niños epilépticos con convulsiones refractarias que consumieron un KD durante seis meses, un estudio detectó un aumento de los niveles de lípidos y colesterol séricos [40], mientras que otros estudios informaron perfiles de lípidos normales [41] , [42].

Es importante destacar que ninguno de los estudios enumerados informó efectos adversos graves de la KD. Según la evidencia disponible, no hay ninguna razón obvia por la que una dieta baja en carbohidratos o una KD equilibrada pueda estar contraindicada en adultos.

Sin embargo, especialmente en pacientes, el uso del KD debe ser planeado y monitoreado meticulosamente por médicos y dietistas calificados. Debido a que la KD clásico (relación 4: 1) y KDs a base de alimentos artificiales potencialmente carecen de vitaminas y minerales tales como la vitamina B, vitamina D, calcio y hierro, la suplementación adecuada de estos micronutrientes es esencial [44] , [45] .

Dieta cetogénica en el tratamiento del cáncer: ¿dónde estamos?

1. Metodología de la revisión de la literatura

Esta es una revisión de la literatura en la que destacamos algunos hallazgos importantes de estudios preclínicos y clínicos que han utilizado algunas variaciones de KD como terapia única o combinada en el cáncer. 

Tabla 1, Tabla 2 de la revisión contienen todos los estudios de 1979 a 2019 enumerados en PubMed para los términos de búsqueda “dieta cetogénica” y “cáncer”. 

Los parámetros de resultado primarios fueron el tamaño / peso del tumor o la supervivencia. 

Los parámetros de resultado secundarios fueron alteraciones en la vascularización, captación de glucosa en el sitio del tumor, patrones de expresión génica, así como cambios en los parámetros metabólicos. 

En términos de estudios clínicos, los cambios en la composición corporal y la tolerancia a la KD también se consideraron parámetros de resultado. En total, encontramos 87 estudios que incluyen 30 estudios clínicos y 57 estudios originales para roedores. 

En Tabla 1Tabla 2, resumimos los hallazgos clave de estos estudios relacionados con la progresión del tumor, los efectos sobre los niveles de glucosa en sangre y la cetosis. 

Adicionalmente, Tabla 2 incluye efectos sobre la calidad de vida según lo informado en los estudios en humanos.

 En ambos Tabla 1Tabla 2, indicamos cualquier dieta administrada a un grupo de control como una dieta de control (CD) independientemente de si fue comida estándar para roedores, una dieta de control combinada en estudios preclínicos o una dieta normal (alta en carbohidratos / fibra, baja en grasas) en estudios clínicos .

2. Dieta Keto evidencia preclínica

Un número creciente de estudios preclínicos sugiere que la intervención dietética con un KD es una potente terapia contra el cáncer, aunque algunos estudios informaron efectos de tumores o efectos secundarios graves en ciertos modelos de cáncer (tabla 1).

En la mayoría de los estudios preclínicos, la KD ralentizó el crecimiento tumoral, prolongó la tasa de supervivencia, retrasó el inicio de los tumores [46] e invirtió el proceso de caquexia inducida por cáncer [47] , [48] , [49].

En múltiples estudios, la KD sensibilizó a las células cancerosas a la quimio – [50] , [51] , [52] , [53] o radioterapias clásicas [53] , [54],. 

Además, un estudio sobre diferentes modelos de cáncer de ratón, incluidos el cáncer de páncreas, vejiga, endometrio y mama, así como la leucemia mieloide aguda, indicó que la KD mejora la eficacia de la terapia dirigida, en particular los inhibidores de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), y supera la resistencia a los fármacos [56], lo que sugiere que la KD podría ser parte de un régimen de tratamiento multimodal para mejorar la eficacia de la terapia clásica del cáncer.

Algunos estudios preclínicos investigaron el efecto del Keto Diet en la formación de metástasis, lo que indica un potencial reductor de metástasis de la KD [57] , [58] , [59].

Sin embargo, los datos preclínicos sobre la dieta cetogénica y la metástasis son escasos y necesitan una mayor investigación con urgencia.

Varios estudios abordaron la importancia de optimizar la composición de la KD para mejorar su eficacia, aumentando la proporción de grasa o suplementando con MCT, ácidos grasos omega-3 o ésteres de cetonas [46] , [51] , [58] , [60 ] , [61] .

Algunos estudios sugieren que una serie de características metabólicas, como la deficiencia de OXPHOS y / o los niveles bajos de expresión de enzimas cetolíticas en las células cancerosas, podrían predecir la eficacia de las dietas cetogénicas en la terapia del cáncer [26] , [62].

Sin embargo, los tumores parecen responder de manera diferente a un KD a pesar de compartir firmas metabólicas similares. Por ejemplo, observamos que un KD suprimió con éxito el crecimiento de neuroblastoma con deficiencia de OXPHOS [50] , [51] , [63] , mientras que el mismo KD condujo a resultados diferentes en el carcinoma de células renales (CCR), a pesar de que presenta un perfil energético (deficiencia de OXPHOS) similar al del neuroblastoma [64].

Además, la KD no tuvo ningún efecto sobre la tasa de crecimiento del glioma de rata, independientemente de la capacidad de las células tumorales para transportar y oxidar los cuerpos cetónicos [65] .

Según las observaciones preclínicas, la eficacia de las dietas cetogénicas podría verse influida por el tipo o incluso el subtipo de cáncer, los antecedentes genéticos o un síndrome asociado a un tumor [66] . 

Por ejemplo, observamos que el efecto anti-neuroblastoma de un KD se atenuó considerablemente en los xenoinjertos de neuroblastoma SK-N-BE (2), que llevan amplificación de MYCN, mutación TP53 (p.C135F) y pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p, en comparación con Xenoinjertos SH-SY5Y que son TP53 de tipo salvaje, no amplificados con MYCN [51] .

Además, en un modelo de ratón de melanoma, se observó una aceleración de la proliferación en las células de melanoma mutadas en BRAF V600E tras el tratamiento con una KD, debido al aumento selectivo de la activación de la señalización de MEK1 dependiente del mutante BRAF V600E por el cuerpo cetónico AcAc. 

Por el contrario, las células de melanoma NRAS Q61K y Q61R mutadas, así como las células de melanoma de tipo salvaje BRAF, no se vieron afectadas por la KD [67].

Los ratones portadores de CCR exhibieron una pérdida de peso dramática y disfunción hepática en respuesta a la KD, probablemente debido a tener características del síndrome de Stauffer [64], lo que indica que en ciertos pacientes con CCR, la KD podría estar contraindicada.

Por tanto, es muy importante evaluar el efecto de una Dieta Keto en estudios preclínicos para cada tipo específico de tumor antes de recomendarlo a los pacientes oncológicos, teniendo en cuenta las diferentes alteraciones genéticas y síndromes asociados al tumor. 

Además, es importante prestar atención al mecanismo detrás de los efectos antitumorales de la KD. La comprensión de los mecanismos de la terapia con dieta cetogénica podría ayudar a predecir las tasas de éxito de KD contra diferentes tipos de cáncer.

En resumen, el 60% de los estudios preclínicos mostrados en tabla 1 informó un efecto antitumoral de las dietas cetogénicas, el 17% no detectó una influencia sobre el crecimiento tumoral y el 10% informó efectos adversos o pro-proliferativos. 

En el 10% de los estudios preclínicos, no se puede hacer una declaración sobre el efecto sobre las células cancerosas debido a la falta de grupos de control adecuados. 

El 3% de los estudios preclínicos no informaron datos sobre la progresión del tumor, pero investigaron el efecto de la KD sobre la microvasculatura del tumor, la expresión génica o la absorción de glucosa.

La mayoría de los estudios se realizaron en modelos de glioblastoma y no se observaron efectos adversos. En consecuencia, la mayoría de los estudios clínicos se están realizando actualmente en pacientes con glioblastoma.

3. Dieta cetogénica evidencia clínica

Para muchos tipos de cánceres, la combinación de cirugía, radiación y quimioterapia es el estándar de oro de la atención [68].

Sin embargo, en los tipos de cáncer muy agresivos con mal pronóstico, por ejemplo el cáncer de mama triple negativo, no se dispone de un tratamiento estándar eficaz [69].

Por tanto, se necesitan con urgencia nuevos enfoques que mejoren la eficacia terapéutica. Como lo indica la evidencia preclínica, la KD representa un enfoque terapéutico novedoso para ciertos tipos de cánceres (Tabla 1). Nuestro objetivo fue resumir y evaluar críticamente los estudios en humanos que examinan los KD en el contexto del cáncer (Tabla 2). 

La mayoría de los datos presentados provienen de informes de casos [8] , [69] , [70] , [71] , [72] , [73] , [74] , [75] , [76] , [77] o piloto / estudios de viabilidad [52] , [55] , [78] , [79] , [80] , [81] , [82] , [83] centrados principalmente en la seguridad y tolerabilidad de la KD.

Hasta la fecha, sólo se dispone de un ensayo controlado aleatorio [84] , [85]. Sin embargo, los hallazgos consistentes incluyen una reducción moderada de los niveles de glucosa en sangre, inducción de cetosis, viabilidad y tolerabilidad de la KD, así como una mejora en la calidad de vida (Tabla 2). 

Además, y lo que es más importante, ninguno de los estudios informó efectos adversos graves o toxicidad relacionada con la Dieta Keto (Tabla 2), apoyando la seguridad de una intervención KD.

A pesar de la falta de ensayos controlados aleatorios con grandes cohortes de pacientes, se han informado varias observaciones individuales que apoyan los efectos antitumorales de los KD en humanos (Tabla 2). 

Por ejemplo, se observó una excelente respuesta terapéutica a un KD en dos pacientes pediátricos con astrocitoma maligno en estadio avanzado. La dieta se administró después o en combinación con la terapia estándar [74]. 

Después de ocho semanas de KD, la tomografía por emisión de positrones reveló una disminución promedio del 21,8% en la absorción de glucosa en el sitio del tumor en ambos niños. Uno de los niños mostró una mejora significativa en el estado de ánimo y el aprendizaje de habilidades y continuó el KD durante doce meses, sin que la enfermedad progresara. 

Ambos pacientes permanecieron en remisión durante cinco y cuatro años después del diagnóstico, respectivamente, con buena calidad de vida. En un segundo ejemplo, una mujer con cáncer de mama triple negativo que recibió una combinación de KD con quimioterapia con apoyo metabólico, hipertermia y oxígeno hiperbárico mostró una respuesta clínica, radiológica y patológica completa [69].

 Además, un ensayo de viabilidad prospectivo que aplicó la MAD a pacientes con neoplasias malignas avanzadas que no estaban recibiendo quimioterapia informó que cuatro pacientes estaban estables o mejoraron después de dieciséis semanas de intervención dietética [78].

Curiosamente, entre estos cuatro pacientes, tres fueron diagnosticados con melanoma. Los tres continuaron el MAD más allá de las dieciséis semanas y excedieron significativamente su vida útil esperada, que generalmente es de solo tres meses. 

Además, un estudio en pacientes con glioblastoma recurrente investigó el efecto de un KD en combinación con alcohol perilílico intranasal. Después de tres meses de terapia combinada, la tasa de respuesta parcial fue de 77,8% y 25% en el grupo de KD y de control, respectivamente. 

Además, el 50% de los pacientes en el grupo de control mostró progresión del tumor en comparación con el 11,1% en el grupo KD. Por el contrario, otros estudios no pudieron respaldar el posible efecto supresor de tumores del KD (Tabla 2).

Por ejemplo, un análisis retrospectivo de imágenes tumorales de cinco pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) que recibieron una KD 3–4: 1 para el control de las convulsiones no reveló ningún efecto significativo de la KD sobre la supresión del crecimiento de tumores relacionados con la CET [82] .

Además de los efectos directos sobre el crecimiento del tumor, la dieta cetogénica tiene el potencial de mejorar el estado general de salud de los pacientes, así como la calidad de vida. Por tanto, algunos estudios informaron de una normalización o mejora global de los perfiles de lípidos, incluida la reducción del colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL, en pacientes con cáncer con un KD [20] , [79] , [86]. Además, la KD redujo significativamente los niveles de insulina y se describió una asociación inversa entre las concentraciones de BHB y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) [85] . 

En dos pacientes con cáncer diabético insulinodependiente, las necesidades de insulina disminuyeron en un 75% [79] y un 100% [78], respectivamente. 

Una biopsia de hígado de un paciente con un tumor desmoide intraabdominal que recibió nutrición parenteral total basada en lípidos durante cinco meses no reveló acumulación de lípidos en el hígado. 

En cuanto a la calidad de vida, se ha descrito una calidad de vida estable con mejoras significativas para varios pacientes con cáncer que consumen una dieta keto [8] , [69] , [74] , [78] , [79] , [80] , [84].

Además, un estudio que investigaba los efectos de una KD en la función física, la energía percibida y los antojos de alimentos en pacientes con cáncer de ovario y endometrio informó una mejoría general de la salud física y un aumento de energía en mujeres que tomaban una KD sin quimioterapia [84].

 Los autores afirmaron que este último efecto podría estar relacionado con el estadio menos avanzado de la enfermedad de los pacientes que no reciben quimioterapia.

En general, la mayoría de los estudios informaron una reducción del peso corporal en pacientes que siguieron la dieta (Tabla 2). A este respecto, se ha demostrado que la KD reduce la masa grasa total, pero es suficiente para preservar la masa magra [8] , [85] , [87] , [88].

En los pacientes caquécticos, sin embargo, la KD indujo un aumento de peso y los pacientes mantuvieron un balance de nitrógeno positivo [70].

En pacientes pediátricos desnutridos, el KD fue diseñado específicamente para inducir el aumento de peso, y los niños mostraron estabilización de peso y una mejor ingesta de nutrientes y calorías [74] .

La razón por la cual algunos estudios no pudieron sacar ninguna conclusión con respecto a la eficacia de la dieta cetogénica en pacientes con cáncer se debió a la falta de poder del estudio o debido a la baja adherencia de los pacientes con cáncer al régimen de dieta (Tabla 2).

En la mayoría de los casos, sin embargo, la baja adherencia se atribuyó a una mala tolerabilidad de la KD asociada con náuseas, fatiga o estreñimiento o porque los pacientes interrumpieron la dieta debido a la progresión del tumor. Se ha informado de una mala tolerabilidad, por ejemplo, en un estudio con pacientes con cáncer de pulmón y páncreas debido a un cumplimiento subóptimo de una KD 4: 1 [55] . 

Un paciente experimentó hiperuricemia asintomática de grado 4 y otro paciente experimentó deshidratación de grado 3. Ese estudio buscaba una respuesta terapéutica y, por lo tanto, fue muy estricto en lograr el cumplimiento de una relación KD alta. Basado en nuestra experiencia y como se muestra en varios estudios (Tabla 2), la cetosis estable también se puede lograr en la mayoría de los pacientes con un KD 2: 1, lo que indica que un KD 4: 1 como se usa para la epilepsia resistente al tratamiento podría no ser necesario en pacientes con cáncer. 

Klement y col. sugirió tres medidas que podrían ayudar a maximizar el cumplimiento y la cetosis: 1) apoyo frecuente de un dietista experimentado, 2) provisión de fórmulas y comidas KD, y 3) ofrecer clases de cocina. Además, para apoyar el cumplimiento de la KD, es necesario un fuerte compromiso y cooperación tanto del paciente como de su familia para mantener la cetosis inducida por la dieta.

Los efectos secundarios, como la deficiencia de micronutrientes, la pérdida del apetito, las náuseas, los dolores de cabeza, el mareo, el estreñimiento, la fatiga, la hiperlipidemia, la visión reducida y la pérdida de peso, podrían evitarse o reducirse cuando el KD se inicia de manera lenta y se complementa adecuadamente con vitaminas y minerales. [8] , [44].

Los efectos adversos potenciales del uso prolongado de KD, como por ejemplo dolor gastrointestinal o cálculos renales [89], son generalmente leves, se asocian más con aceites MCT y pueden reducirse si el KD se consume en cantidades restringidas / períodos de tiempo restringidos de radioquimioterapia, [77].

No obstante, varios estudios informan sobre una buena tolerabilidad de la KD en pacientes que siguen la dieta [8] , [20] , [52] , [69] , [70] , [71] , [73] , [74] , [77] , [78] , [79] , [80] , [83] , [90] , y los autores concluyeron principalmente que el uso de un KD en pacientes con cáncer es factible y seguro [8] , [52] , [73] , [76] , [78], [79], [80], [81] , [84] , [87] , [88] , [90] , [91] .

Mecanismos potenciales de la dieta cetogénica en la tumorigénesis

Los efectos antitumorales de los cuerpos cetónicos AcAc y BHB se han demostrado en varias líneas de células cancerosas in vitro [59] , [92] . Sin embargo, parece bastante improbable que las propiedades antitumorales de los KD sean exclusivamente atribuibles a los efectos antiproliferativos de los cuerpos cetónicos y los niveles bajos de glucosa en sangre. 

En las siguientes secciones, describimos los posibles mecanismos de acción de los KD en la tumorigénesis.

1. La dieta cetogénica se dirige al metabolismo de la glucosa de las células cancerosas

La mayoría de los cánceres sólidos comparten características metabólicas como una mayor captación de glucosa y dependencia de la glucólisis. En el efecto Warburg, las células cancerosas utilizan predominantemente la glucólisis para la producción de energía acompañada de la producción de lactato, paradójicamente incluso si hay suficiente oxígeno para la respiración [93]. 

Por lo tanto, podría plantearse la hipótesis de que el efecto Warburg en las células cancerosas podría dirigirse al menos parcialmente creando estrés metabólico crónico debido al bajo suministro de glucosa provocado por la intervención dietética con KD y / o restricción calórica.

Numerosos estudios preclínicos sobre diferentes tipos de cáncer demuestran que el KD, particularmente en combinación con la restricción calórica, reduce los niveles de glucosa en sangre circulante (tabla 1). La reducción de los niveles de glucosa se acompaña de una reducción de los niveles de insulina y / o IGF en sangre [56] , [94] , [95] , [96] , [97] , [98] . La activación de las vías de señalización del receptor de insulina y / o IGF contribuye a la tumorigénesis [99]. En este contexto, un estudio que incluyó a 9778 pacientes identificó la hiperinsulinemia como un factor de riesgo en el pronóstico del cáncer [100] . Los estudios clínicos han demostrado una correlación inversa entre el nivel de cetosis y los niveles de glucosa, insulina y/o IGF-1 [81] , [85] , [101] .

La enzima PI3K activada por insulina exhibe con frecuencia una actividad mejorada en diferentes tipos de cáncer, debido a mutaciones del gen PI3K. Por tanto, los inhibidores de PI3K se consideran potentes fármacos contra el cáncer. 

Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado que los fármacos PI3K dirigidos a menudo causan hiperglucemia [102] , lo que conduce a un aumento de los niveles de insulina y a la reactivación de la vía PI3K, que en última instancia da como resultado una resistencia al tratamiento. Recientemente, se demostró que la KD mejoró la eficacia del tratamiento anti-PI3K y la resistencia al fármaco al limitar la retroalimentación aguda glucosa-insulina inducida por los inhibidores de PI3K, bloqueando así este bucle [56] .

En la mayoría de las células cancerosas, se detecta la acumulación de ácido láctico, el principal producto de la glucólisis aeróbica [103] . Se demostró que después de tres días de una KD, el nivel de ácido láctico disminuyó en el tejido tumoral de pacientes con cáncer de cabeza y cuello [104] . Además, se notificó una reducción de otro marcador de pronóstico relacionado con la glucólisis aeróbica, transcetolasa-like-1, en pacientes que utilizaron estrictamente la dieta cetogénica [91] .

En conjunto, la reducción de la glucosa en sangre parece ser un factor que contribuye a la eficacia del KD contra el crecimiento del cáncer. 

Algunos estudios preclínicos mostraron que la KD ad libitum , que no logró reducir el nivel de glucosa en sangre, no pudo reducir el crecimiento tumoral [50] , [52] , [63] , [98] , [105] , [106] , [ 107] , [108] , [109] , mientras que la restricción calórica adicional o el aumento del índice KD condujeron a una reducción significativa de la glucosa en sangre y a la supresión del crecimiento tumoral [50] , [63] , [98] , [106], [109].

Curiosamente, en dos estudios preclínicos, el meduloblastoma y el glioma no respondieron al tratamiento con KD, aunque el KD (4: 1) redujo significativamente la glucosa en sangre [65] , [97] y los niveles de insulina [97] .

2. Dieta cetogénica dirigida al metabolismo mitocondrial de las células cancerosas

Algunas entidades tumorales no pueden respirar adecuadamente debido a un sistema OXPHOS disfuncional. El modo de regulación a la baja de OXPHOS puede diferir en diferentes tipos de cáncer. Así, algunos tumores muestran una reducción de la masa mitocondrial, otros una reducción de todos los complejos OXPHOS y algunos, como los paragangliomas y los tumores oncocíticos, tienen mutaciones patogénicas en los genes OXPHOS [110] , [111] , [112] , [113] , [114]. 

Los tumores con mitocondrias disfuncionales o disminución de la actividad mitocondrial parecen compensar sus necesidades energéticas mediante la fermentación aeróbica [115].

Reemplazar la glucosa por cuerpos cetónicos requiere que los tumores tengan mitocondrias funcionales para poder utilizar los cuerpos cetónicos de manera eficiente para el crecimiento y la supervivencia. Por tanto, los tumores con niveles bajos o disfuncionales de mitocondrias pueden sufrir un estrés energético metabólico elevado desencadenado por un KD [51] , [60] , [115] , [116]. 

El análisis de la proteína quinasa activada por AMP del sensor de energía celular (AMPK) en tumores de neuroblastoma reveló que la KD aumentaba los niveles de AMPK activada [51].

Por otro lado, las mitocondrias tumorales pueden poseer una alta actividad en términos de respiración y producción de energía [117] , [118] , [119]. La pregunta es si el KD también puede apuntar a tumores que tienen mitocondrias funcionales. 

Los tumores de crecimiento rápido desarrollan áreas hipóxicas en las que el suministro de oxígeno es escaso [117]. Debido a la capacidad de las células tumorales para metabolizar los cuerpos cetónicos únicamente si hay suficiente oxígeno disponible [120], las células tumorales en sitios hipóxicos no producirían energía a partir de cuerpos cetónicos aunque estas células tengan mitocondrias funcionales.

Las tres enzimas mitocondriales SCOT, BDH1 y ACAT1 son actores clave en la utilización de cuerpos cetónicos. Por tanto, la eficacia terapéutica podría verse influida por la expresión de estas enzimas. Por ejemplo, el neuroblastoma y las líneas celulares pancreáticas y los xenoinjertos de ratón con una expresión de SCOT muy baja o nula pueden ser el objetivo de los cuerpos cetónicos y KD [62] , [63] , [121]. 

En un ensayo clínico reciente, se describió la expresión diferencial de enzimas cetolíticas (incluidas BDH1 y OXCT1) en los gliomas. Los autores plantearon la hipótesis de que los pacientes con expresión baja o muy baja de BDH1 y OXCT1 en gliomas malignos pueden responder mejor al tratamiento con KD que los pacientes con gliomas que expresan niveles más altos de enzimas cetolíticas [26] , [62].

Por el contrario, se ha demostrado que las células cancerosas de diferente origen pueden absorber y metabolizar cuerpos cetónicos [122] , [123] , [124] , [125].

Los análisis in vitro de varias líneas celulares de cáncer de mama diferentes revelaron que las concentraciones fisiológicas de cuerpos cetónicos no reducían la proliferación celular independientemente del nivel de expresión de las enzimas cetolíticas [126].

Además, en un modelo de rata de glioma, donde las células tumorales eran competentes en el transporte y oxidación de cuerpos cetónicos, una KD no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento del cáncer [65].

Tomados en conjunto, aún no está claro si los cuerpos cetónicos juegan un papel causal importante en el efecto antitumoral de los KD.

3. La dieta cetogénica se dirige al metabolismo de los aminoácidos de las células cancerosas

Según los resultados de varios estudios en modelos animales, la KD altera el metabolismo de los aminoácidos (AA) y los metabolitos del ciclo de la urea [51] , [65] , [127] , [128] , [129] , [130].

Los cambios más consistentes y pronunciados observados fueron la disminución de los niveles sanguíneos de la mayoría de los AA esenciales en ratones o ratas [51] , [128] , [130].

Además, en diferentes estudios, se notificaron alteraciones del metabolismo de otros AA como glutamato / glutamina, glicina, serina, prolina, triptófano y aspartato [51] , [65] , [127] , [128] ,[129] , [130].

Douris y col. concluyó que la KD condujo a la regulación a la baja de los procesos catabólicos de AA en ratones para conservar los niveles de AA [128] .

En un modelo de neuroblastoma preclínico, las KD bajas en proteínas indujeron reducciones de AA esenciales y metabolitos del ciclo de la urea en plasma y tumores, mientras que los niveles plasmáticos de serina, glicina y glutamina estaban elevados [51].

Los modelos de ratón de glioma a los que se administró un KD también mostraron niveles más altos de glutamato en la corteza y el tejido tumoral [65] . De acuerdo, un estudio clínico informó niveles elevados de glutamina y / o glutamato en algunos pacientes con tumores cerebrales después de la administración de un KD [131].

Considerando la dependencia de una variedad de células tumorales del metabolismo de la glutamina y el glutamato, es sorprendente que los niveles elevados observados de estos AA no desencadenaran la proliferación tumoral.

El impacto de la dieta cetogénica en la regulación negativa de los AA esenciales probablemente contribuya a la inhibición del crecimiento tumoral, pero esto necesita más investigación. Se puede postular que la reducción de AA esenciales podría resultar de cantidades relativamente bajas de proteína en el KD.

Por el contrario, Aminzadeh-Gohari et al. no encontraron ni una reducción de los AA esenciales en plasma ni una reducción del crecimiento tumoral en ratones alimentados con una dieta de control que contenía la misma cantidad baja de proteínas que la KD [51] .

4. Cuerpos cetónicos como moléculas de señalización

Una amplia información sobre los objetivos moleculares de los cuerpos cetónicos proviene de estudios en neoplasias cerebrales y modelos de lesiones cerebrales. Los resultados obtenidos se discuten en general con respecto a la actividad anticonvulsivante de las cetonas. Sin embargo, algunos de los posibles objetivos y mecanismos podrían explicar el modo de acción de la KD en la terapia tumoral. Además, los productos posteriores del metabolismo de BHB, incluidos acetil-CoA, succinil-CoA y dinucleótido de nicotinamida adenina, tienen actividades de señalización [132] .

La modulación de la señalización de N-metil- d- aspartato (NMDA) por BHB se ha demostrado en varios estudios [133] , [134] . Los cuerpos cetónicos acetona y BHB inhiben la función de receptores NMDA específicos en los ovocitos de Xenopus . La acetona mejora, mientras que la BHB inhibe, la función del receptor de glicina α1 y α1β2γ2S GABA A a concentraciones fisiológicamente relevantes [135] . La expresión del receptor NMDA se ha observado en varios tipos de cáncer, junto con otros receptores de glutamato, pero la validación funcional se ha limitado en gran medida a demostrar el efecto del bloqueo del receptor sobre la supervivencia celular [136] .

El receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA2) es un receptor acoplado a proteína G que es activado por BHB. El HCA2 puede activar macrófagos específicos, que tienen efectos neuroprotectores [137]. La activación del HCA2 retiniano por el BHB sistémico inhibe el daño retiniano diabético mediante la reducción del estrés del retículo endoplásmico y del inflamasoma NLRP3 [138].

Curiosamente, el HCA2 se describió como un supresor de tumores. La disminución de la síntesis de BHB suprime la señalización a través del receptor HCA2. Por tanto, los niveles bajos de BHB atenúan la función supresora de tumores de HCA2 en el colon [139].

Estudios recientes han extendido la función supresora de tumores del receptor más allá del colon, ya que HCA2 suprime la tumorigénesis mamaria en un modelo de cáncer de mama en ratón [140] .

El potencial de la membrana mitocondrial depende de varios factores, siendo uno importante la presencia equilibrada de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xl y proapoptóticas Bad y Bax. La fosforilación de Bad en Ser112 y Ser136 promueve su unión a proteínas 14-3-3, secuestrando Bad lejos de la membrana mitocondrial [141].

Un KD aumentó la fosforilación de Bad Ser136 y la interacción entre Bad y 14-3-3, acciones que pueden ser la base de las propiedades neuroprotectoras de la dieta contra el estado epiléptico inducido por ácido kaínico [142]. A principios de la década de 1970, Kerr et al. relacionó la apoptosis con la eliminación de células malignas, la hiperplasia y la progresión tumoral [143] , [144]. 

Además, la reducción de la apoptosis o su resistencia juega un papel fundamental en la carcinogénesis.

En contraste con los efectos antitumorales de los cuerpos cetónicos descritos hasta ahora, se ha informado que los cuerpos cetónicos pueden comportarse como onco-metabolitos y que las enzimas involucradas en la cetogénesis o cetólisis son oncogenes metabólicos. 

Esto se demostró in vivo e in vitro utilizando xenoinjertos de cáncer de mama y cocultivos de líneas celulares de cáncer de mama y fibroblastos inmortalizados [145] . Además, la enzima cetogénica HMG-CoA liasa está regulada positivamente en células de leucemia de células pilosas y melanoma primario humano que expresan BRAF V600E. Active BRAF regula al alza el producto de HMG-CoA AcAc, que mejora selectivamente la unión de BRAF V600E pero no de tipo salvaje BRAF a MEK1 para promover la activación de la señalización de MEK-ERK para estimular el crecimiento tumoral [67] , [146].

5. Dieta cetogénica, angiogénesis, vascularización y tumores

La dieta cetogénica se centra en la angiogénesis, la vascularización y el entorno tumoral

Varias interacciones de las células cancerosas con su entorno contribuyen a la progresión del tumor y la metástasis. Las células tumorales son capaces de crear un microambiente adecuado para su desarrollo e invasión mejorando la vascularización, reprimiendo la respuesta inmune e induciendo inflamación.

Un alto nivel de angiogénesis es un factor de riesgo clave para la progresión del cáncer. Por tanto, las estrategias anti-neovascularización se consideran una opción para combatir el cáncer [147] . En modelos de ratón de cáncer de cerebro, neuroblastoma, cáncer gástrico y cáncer de hígado, una KD restringida en calorías o ad libitum, ya sea sola o en combinación con quimioterapia redujo el nivel de vascularización y resultó en una reducción de la hemorragia intratumoral [46] , [51] , [58] , [106] , [148] , [149]. 

Aunque estos estudios sugieren que los KD son anti-angiogénicos, el mecanismo detrás de ellos no se ha caracterizado completamente. Durante la progresión del tumor, muchos activadores angiogénicos apoyan el proceso de angiogénesis, como los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la interleucina 8 (IL-8), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y los factores inducibles por hipoxia (HIF) [147].

En modelos de glioma de ratón, una restricción calórica o KD indujo la reducción de la microvasculatura del tumor, acompañada de una reducción significativa de los niveles del receptor 2 de HIF-1α y VEGF [149] .

Las células cancerosas que proliferan rápidamente a menudo experimentan un desequilibrio entre la alta demanda de oxígeno y el suministro inadecuado de oxígeno, lo que da como resultado un entorno hipóxico. Los HIF y la anhidrasa carbónica IX (CA IX) son marcadores de hipoxia de uso común que regulan las respuestas hipóxicas celulares [150] , [151].

En un modelo de ratón con glioma, una KD ad libitum condujo a una reducción significativa de los niveles de HIF-1α y CA IX en el tumor [149] .

La inflamación y la inmunidad innata están marcadamente asociadas con la tumorigénesis [152] . Los estudios en modelos de ratón de glioma y cáncer de páncreas han demostrado que los KD mejoran la respuesta inmunitaria frente a la progresión del cáncer [108] , [153].

Además, una variedad de estudios in vitro e in vivo proporcionan evidencia de que la KD y los cuerpos cetónicos (especialmente BHB) tienen un efecto antiinflamatorio a través de la supresión del inflamasoma NLRP3 y la reducción de factores inflamatorios como TNF-α, IL-1, – 6 y -18 y prostaglandina E2 [7] , [98] , [154] , [155] , [156] , [157] ,[158] , [159] , [160].

 En un modelo de ratón con cáncer de colon, una KD suprimió la elevación de la IL-6 plasmática y la posterior progresión de la inflamación [154] . NLRP3 es un complejo de múltiples proteínas que controla la activación de la caspasa-1 y la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18 en los macrófagos. Youm y sus colegas encontraron que BHB, pero no AcAc, inhibe el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 [7].

En un estudio in vitro , BHB suprimió la migración de células de glioma mediante la inhibición del inflamasoma NLRP3 [158]. Otras pruebas provienen de muchas otras enfermedades y modelos de enfermedades que destacan el efecto de BHB en NLRP3 [156] , [157].

6. La dieta cetogénica regula la expresión genética

Diversos estudios mostraron que los KD modulan la expresión génica. Los estudios de perfiles de expresión génica en el glioma indican que los KD pueden invertir los patrones de expresión génica en tumores a los de células no tumorales [161] , [162] . La normalización de la expresión génica por la KD podría ser el resultado de los niveles elevados de cuerpos cetónicos producidos con la dieta. En los riñones de ratas envejecidas, el BHB redujo la inflamación relacionada con el envejecimiento mediante la regulación positiva del factor de transcripción forkhead 1 y sus genes diana [160] .

Además, se ha demostrado que la BHB inhibe las histonas desacetilasas (HDAC) [163] , [164] , [165] .

Las HDAC son enzimas que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina en las histonas y otras proteínas, como los factores de transcripción y las enzimas. La desacetilación de histonas afloja la envoltura apretada del ADN, lo que permite la transcripción de genes, mientras que la desacetilación de factores de transcripción o enzimas puede aumentar o disminuir su actividad. Shimazu y col. encontraron que BHB inhibe HDAC1, HDAC3 y HDAC4, lo que respalda la relevancia fisiológica de este mecanismo de acción [163].

Las HDAC están involucradas en múltiples etapas diferentes del cáncer. La expresión aberrante de las HDAC clásicas se ha relacionado con una variedad de neoplasias malignas, incluidos los tumores sólidos y hematológicos. En la mayoría de los casos, un alto nivel de HDAC se asocia con enfermedad avanzada y malos resultados en los pacientes [166].

Se demostró que un KD aumenta los niveles generales de acetilación de lisina así como la acetilación de p53, el supresor de tumores afectado con mayor frecuencia en el cáncer. Los autores plantearon la hipótesis de que la hiperacetilación y estabilización de p53 también pueden haber contribuido a la marcada disminución de la incidencia de cáncer en los ratones alimentados con un KD durante un período prolongado [167].

Curiosamente, recientemente se ha informado de la modificación postraduccional de las histonas mediante la β-hidroxibutirilación de lisina [168]. La β-hidroxibutirilación de histonas representa así una nueva marca reguladora epigenética que acopla el metabolismo a la expresión génica.

Sin embargo, Chriett et al. no pudieron confirmar el efecto inhibidor de BHB sobre las HDAC, ni in vivo ni in vitro. Informaron que el butirato, un ácido graso de cadena corta estructuralmente similar al BHB, es un potente inhibidor de las HDAC, lo que produce un efecto antiinflamatorio [164].

La KD también afecta a la metilación del ADN [169] . Sin embargo, es probable que los cuerpos cetónicos o KD influyan en los niveles globales de muchas más modificaciones postraduccionales de las que se han informado hasta ahora. Se estimó que existen más de 200 modificaciones postraduccionales diferentes, y la identificación de los objetivos específicos podría abrir una nueva frontera en la lucha contra una variedad de enfermedades, incluido el cáncer.

7. Dieta cetogénica y producción de ROS

La reprogramación del metabolismo en las células cancerosas, la disfunción mitocondrial y la inestabilidad asociada al microambiente inducen una producción continua y elevada de especies reactivas de oxígeno (ROS), que, a su vez, promueven la progresión tumoral y la resistencia a las terapias [170] . El antioxidante glutatión y el factor de transcripción Nrf2 contribuyen a equilibrar los niveles de ROS [170].

Como se muestra en estudios preclínicos en ratas, la KD aumentó el nivel de glutatión y activó la vía de desintoxicación de Nrf2 [171] , [172].

Además, en un modelo de ratón con glioma, el KD indujo efectos antitumorales y disminuyó la producción de ROS en las células tumorales al alterar la expresión de genes implicados en modular los niveles de ROS y el estrés oxidativo [161], [162] .

Por el contrario, se ha planteado la hipótesis de que el aumento de la producción de ROS de las células cancerosas puede compensarse mediante la generación de equivalentes reductores a través de la glucólisis elevada y la actividad de la vía de las pentosas fosfato [173].

Por tanto, limitar la disponibilidad de glucosa por la KD podría inducir selectivamente estrés oxidativo metabólico en las células cancerosas. En línea con esta hipótesis, la combinación de una terapia de KD y la radiación aumentó el nivel de estrés oxidativo y la reducción del crecimiento del tumor en el pulmón y los ratones portadores de cáncer de páncreas [53] , [55].

Dirigirse a las células cancerosas mediante radioterapia produce estrés celular mediado por ROS. Sin embargo, las áreas tumorales con escasez o cantidades bajas de oxígeno son más resistentes a la radioterapia que los tumores bien oxigenados [174].

Por tanto, el potencial inductor de ROS del KD puede explicar sus efectos aditivos sobre la radioterapia [53] .

Finalmente, el efecto antitumoral de la KD se ha asociado con niveles tanto elevados como reducidos de ROS, lo que indica que la KD interfiere potencialmente con el equilibrio de ROS tumorigénico de las células cancerosas [175] .

Potencial de la dieta cetogénica contra el cáncer

Potencial futuro de la dieta cetogénica como terapia adyuvante contra el cáncer

Como se aclara en esta revisión, la dieta cetogénica parece crear un entorno metabólico desfavorable para la proliferación de células cancerosas y, por lo tanto, representa un adyuvante prometedor para un régimen terapéutico multifactorial específico del paciente.

Un beneficio claro de la KD es su potencial para aumentar la respuesta a fármacos terapéuticos, lo que ha sido ampliamente demostrado in vitro e in vivo [51] , [52] , [53] , [56] , [176].

Por tanto, la combinación de la KD con la terapia estándar o incluso con enfoques de tratamiento novedosos para mejorar la respuesta terapéutica en humanos debería ser un foco de investigación en este campo [177]. Limitaciones de la evidencia disponible (tabla 1Tabla 2) incluyen diseños de estudios heterogéneos y regímenes dietéticos divergentes tanto en estudios preclínicos como clínicos.

Para una mejor comparabilidad de los estudios, sería importante tener formulaciones uniformes del KD, así como dietas de control adecuadas combinadas en vitaminas y minerales. Sin embargo, dado que la unificación del régimen de KD en los ensayos clínicos puede estar limitada por las preferencias dietéticas individuales de los pacientes, los KD uniformes pueden ser factibles solo en estudios preclínicos. Otras limitaciones son el pequeño número de pacientes más la falta de grupos de control y aleatorización adecuados en la mayoría de los estudios en humanos. 

Por lo tanto, aunque la evidencia preclínica apunta claramente hacia un efecto antitumoral general del KD, sigue siendo difícil sacar conclusiones generalizables sobre el efecto real del KD sobre el crecimiento y la supervivencia del cáncer en humanos [178]., [179] , [180].

Se están realizando varios ensayos clínicos para dilucidar el efecto del KD en pacientes con cáncer [181], y los resultados de estos ensayos serán esenciales para evaluar más a fondo la viabilidad del KD en la práctica clínica. 

Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos futuros con un gran número de pacientes para comprender mejor las cuestiones importantes sobre la dieta óptima (composición y proporción), el consumo de calorías y las concentraciones óptimas de glucosa y cetonas en sangre para maximizar el efecto antitumoral [76].

Klement y sus colegas iniciaron un ensayo clínico de fase I que investigaba si una KD a tiempo parcial, por ejemplo como desayuno cetogénico, después de la radioterapia produce efectos similares a los de una KD completa en la composición corporal de los pacientes con cáncer [181]. 

Los resultados provisionales indican efectos favorables significativos de la KD con radioterapia concurrente sobre la composición corporal de los pacientes con cáncer colorrectal, de mama y de cabeza y cuello [88].

Por tanto, el momento óptimo de la dieta cetogénica (antes, durante y / o después de la terapia estándar) y el estadio de la enfermedad son factores importantes adicionales que pueden influir en la eficacia de la dieta cetogénica [79] , [84] , [177] , [181]. 

Martin-McGill y col. investigó la viabilidad y la capacidad de entrega de una KD modificada en pacientes con glioblastoma dentro del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido [80]. Curiosamente, el estudio reveló a partir de 172 cuestionarios completados que el 73% estaría dispuesto a probar una dieta keto durante tres meses y el 66% estaría dispuesto a participar en un estudio clínico para analizar la eficacia y tolerabilidad de la intervención dietética. 

Además, el 25% de los encuestados afirmaron que preferirían iniciar la dieta keto antes de la cirugía, el 22% inmediatamente después de la cirugía, el 15% después de la cirugía durante la quimioterapia y el 27% después del tratamiento durante la fase de seguimiento [80]. En nuestra opinión, estos datos del cuestionario son muy relevantes para orientar el diseño de ensayos clínicos para maximizar su efectividad.

En conclusión, la mayoría de los estudios preclínicos y algunos clínicos apoyan el uso de la dieta keto como terapia adyuvante del cáncer. 

En conclusión, la mayoría de los estudios preclínicos y algunos clínicos apoyan el uso de la dieta keto como terapia adyuvante del cáncer. Los mecanismos subyacentes a la KD parecen involucrar un amplio espectro, que van desde dirigirse al metabolismo tumoral, la expresión génica y el microambiente tumoral.

Para dilucidar aún más los mecanismos detrás de la terapia con dieta cetogénica y su uso en la práctica clínica, se necesitan ensayos controlados aleatorios más moleculares y bien diseñados. 

La literatura científica disponible indica que, según los ensayos preclínicos controlados, las dietas cetogénicas estrictas podrían ser beneficiosos en una variedad de cánceres. 

Sin embargo, actualmente el entusiasmo se ve atenuado por la falta de ensayos clínicos que justifiquen el uso rutinario de un dieta keto estricta como terapia adyuvante en pacientes con cáncer. 

No obstante, se ha demostrado que una dieta baja en carbohidratos mejora la calidad de vida en pacientes con diabetes tipo 2 [182]. Por lo tanto, los pacientes con cáncer ya pueden beneficiarse de regímenes moderados bajos en carbohidratos que no conducen a una inducción dramática de cetosis sin correr el riesgo de efectos adversos por el crecimiento de ciertos tipos de cánceres.

En cualquier caso, una estrecha orientación por parte de los médicos y dietistas es fundamental para los pacientes que están cambiando su dieta.

Abreviaturas

  • AA Aminoácidos
  • AcAc Acetoacetato
  • ACAT1 Acetil-CoA acetiltransferasa
  • BDH1 D -β-hidroxibutirato deshidrogenasa
  • BHB β-hidroxibutirato
  • CA IX Anhidrasa carbónica IX
  • HCA2 Receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico
  • HDAC Histona desacetilasa
  • HDL Lipoproteína de alta densidad
  • HIF Factor inducible por hipoxia
  • HMG-CoA β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA
  • IGF Factor de crecimiento similar a la insulina
  • IL Interleucina
  • KD Keto diet o dieta cetogénica
  • LDL Lipoproteínas de baja densidad
  • MCT o TCM Triglicéridos de cadena media
  • MAD Dieta Atkins modificada
  • NMDA N-metil- d- aspartato
  • OXCT1 3-oxoácido CoA-transferasa 1
  • OXPHOS Fosforilación oxidativa
  • PI3K Fosfatidilinositol-3 quinasa
  • RCC Carcinoma de células renales
  • ROS Especies de oxígeno reactivas
  • SCOT Succinil CoA: 3-oxoácido CoA transferasa 1
  • TCA Ácido tricarboxílico
  • TNF-α Factor de necrosis tumoral α
  • TSC Complejo de esclerosis tuberosa
  • VEGF Factor de crecimiento vascular endotelial

Referencias

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2019; 69 : 7-34. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  2. Luengo-Fernandez R., Leal J., Gray A., Sullivan R. Carga económica del cáncer en la Unión Europea: un análisis de costos basado en la población. The Lancet Oncology. 2013; 14 : 1165-1174. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  3. Warburg O. Sobre el origen de las células cancerosas. Ciencias. 1956; 123 : 309–314. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  4. Hanahan D., Weinberg RA Distintivos del cáncer: la próxima generación. Celda. 2011; 144 : 646–674. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  5. Klement RJ Ayuno, grasas y física: combinación de radioterapia cetogénica y contra el cáncer. Investigación en Medicina Complementaria. 2018; 25 : 102-113. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  6. Klement RJ La influencia de la terapia cetogénica en las 5 R de la radiobiología. Revista Internacional de Biología Radiológica. 2019; 95 : 394–407. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  7. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M., Kim D. El beta-hidroxibutirato de metabolito cetónico bloquea la enfermedad inflamatoria mediada por inflamasoma NLRP3. Medicina de la naturaleza. 2015; 21 : 263-269. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  8. Klement RJ, Sweeney RA Impacto de una intervención de dieta cetogénica durante la radioterapia en la composición corporal: I. Experiencia clínica inicial con seis pacientes estudiados prospectivamente. Notas de investigación de BMC. 2016; 9 : 143. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  9. Rieger J., Baehr O., Hattingen E., Maurer G., Coy J., Weller M. El ensayo ERGO: un estudio piloto de una dieta cetogénica en pacientes con glioblastoma recurrente. Revista de Oncología Clínica. 2010; 28 : 1843–1852. [ Google Académico ]
  10. Wilder RM Los efectos de la cetonemia en el curso de la epilepsia. Actas de Mayo Clinic. 1921; 2 : 307–308. [ Google Académico ]
  11. Woodyatt RT Objetos y método de ajuste de la dieta en diabetes. Archivos de Medicina Interna. 1921; 28 : 125-141. [ Google Académico ]
  12. Peterman MG La dieta cetogénica en la epilepsia. Revista de la Asociación Médica Estadounidense. 1925; 84 : 1979–1983. [ Google Académico ]
  13. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Auvin S., Ballaban-Gil KR, Christina Bergqvist AG, Blackford R. Manejo clínico óptimo de niños que reciben terapias dietéticas para la epilepsia: recomendaciones actualizadas del International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia abierta. 2018; 3 : 175-192. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  14. Shah ND, Limketkai BN El uso de triglicéridos de cadena media en trastornos gastrointestinales. Gastroenterología práctica. 2017; 41 : 20-28. [ Google Académico ]
  15. Page KA, Williamson A., Yu NY, McNay EC, Dzuira J., McCrimmon RJ Los ácidos grasos de cadena media mejoran la función cognitiva en pacientes diabéticos tipo 1 tratados intensivamente y apoyan la transmisión sináptica in vitro durante la hipoglucemia aguda. Diabetes. 2009; 58 : 1237-1244. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  16. Huttenlocher PR, Wilbourn AJ, Signore JM Triglicéridos de cadena media como terapia para la epilepsia infantil intratable. Neurología. 1971; 21 : 1097-1103. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  17. Sills MA, Forsythe WI, Haidukewych D., MacDonald A., Robinson M. La dieta de triglicéridos de cadena media y la epilepsia intratable. Archivos de enfermedades en la infancia. 1986; 61 : 1168-1172. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  18. Kossoff EH, Dorward JL La dieta Atkins modificada. Epilepsia. 2008; 49 : 37–41. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  19. Auvin S. ¿Deberíamos utilizar rutinariamente la dieta Atkins modificada en lugar de la dieta cetogénica regular para tratar a los niños con epilepsia? Convulsiones European Journal of Epilepsy. 2012; 21 : 237–240. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  20. Santos JG, Da Cruz WMS, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CAP, Quirico-Santos T. Eficacia de una dieta cetogénica con alcohol perilílico intranasal concomitante como una nueva estrategia para el tratamiento del glioblastoma recurrente. Cartas de Oncología. 2018; 15 : 1263-1270. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  21. Guzman M., Blazquez C. Síntesis de cuerpos cetónicos en el cerebro: posibles efectos neuroprotectores. Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales. 2004; 70 : 287-292. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  22. McGarry JD, Foster DW Regulación de la oxidación de ácidos grasos hepáticos y producción de cuerpos cetónicos. Revisión anual de bioquímica. 1980; 49 : 395–420. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  23. Glew RH Puede llegar allí desde aquí: la acetona, las cetonas aniónicas y los ácidos grasos de carbono uniforme pueden proporcionar sustratos para la gluconeogénesis. Revista nigeriana de ciencias fisiológicas. 2010; 25 : 2-4. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  24. Cuerpos cetónicos de Laffel L.: una revisión de la fisiología, fisiopatología y aplicación de la monitorización a la diabetes. Investigaciones y revisiones del metabolismo de la diabetes. 1999; 15 : 412–426. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  25. Halestrap AP La familia de transportadores monocarboxilatos – Estructura y caracterización funcional. IUBMB Life. 2012; 64 : 1–9. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  26. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA Perfiles de expresión enzimática cetogénica y glucolítica en gliomas malignos: implicación para la terapia de dieta cetogénica. Nutrición y metabolismo. 2013; 10 : 47. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  27. Veech RL Las implicaciones terapéuticas de los cuerpos cetónicos: los efectos de los cuerpos cetónicos en condiciones patológicas: cetosis, dieta cetogénica, estados redox, resistencia a la insulina y metabolismo mitocondrial. Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales. 2004; 70 : 309–319. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  28. Nehlig A. Captación cerebral y metabolismo de cuerpos cetónicos en modelos animales. Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales. 2004; 70 : 265-275. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  29. Prins ML Metabolismo de cetonas cerebrales durante el desarrollo y la lesión. Investigación sobre la epilepsia. 2012; 100 : 218-223. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  30. Wyss MT, Jolivet R., Buck A., Magistretti PJ, Weber B. Evidencia in vivo del lactato como fuente de energía neuronal. Revista de neurociencia. 2011; 31 : 7477–7485. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  31. Cahill GF, Jr. Metabolismo del combustible en la inanición. Revisión anual de nutrición. 2006; 26 : 1-22. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  32. Westman EC, Feinman RD, Mavropoulos JC, Vernon MC, Volek JS, Wortman JA Nutrición y metabolismo bajos en carbohidratos. Revista estadounidense de nutrición clínica. 2007; 86 : 276-284. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  33. Paoli A., Rubini A., Volek JS, Grimaldi KA Más allá de la pérdida de peso: una revisión de los usos terapéuticos de las dietas muy bajas en carbohidratos (cetogénicas). Revista europea de nutrición clínica. 2013; 67 : 789–796. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  34. Vidali S., Aminzadeh S., Lambert B., Rutherford T., Sperl W., Kofler B. Mitochondria: the ketogenic diet – A metabolism-based therapy. La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular. 2015; 63 : 55–59. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  35. Adam-Perrot A., Clifton P., Brouns F. Dietas bajas en carbohidratos: aspectos nutricionales y fisiológicos. Reseñas de obesidad. 2006; 7 : 49–58. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  36. Freedland SJ, Aronson WJ Palabras de sabiduría. Re: Pérdida de peso con una dieta baja en carbohidratos, mediterránea o baja en grasas. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, Golan R, Fraser D, Bolotin A, Vardi H, Tangi-Rozental O, Zuk-Ramot R, Sarusi B, Brickner D, Schwartz Z, Sheiner E, Marko R, Katorza E, Thiery J, Fiedler GM, Bluher M, Stumvoll M, Stampfer MJ. Grupo de Ensayos Controlados Aleatorizados de Intervención Dietética (DIRECT). N Engl J Med 2008; 359: 229-41. Urología europea. 2009; 55 : 249–250. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  37. Gardner CD, Kiazand A., Alhassan S., Kim S., Stafford RS, Balise RR Comparación de las dietas Atkins, Zone, Ornish y LEARN para el cambio de peso y los factores de riesgo relacionados entre las mujeres premenopáusicas con sobrepeso: la A TO Estudio de pérdida de peso Z: un ensayo aleatorizado. Revista de la Asociación Médica Estadounidense. 2007; 297 : 969–977. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  38. Volek JS, Phinney SD, Forsythe CE, Quann EE, Wood RJ, Puglisi MJ La restricción de carbohidratos tiene un impacto más favorable en el síndrome metabólico que una dieta baja en grasas. Lípidos 2009; 44 : 297-309. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  39. Dashti HM, Al-Zaid NS, Mathew TC, Al-Mousawi M., Talib H., Asfar SK Efectos a largo plazo de la dieta cetogénica en sujetos obesos con alto nivel de colesterol. Bioquímica molecular y celular. 2006; 286 : 1–9. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  40. Zamani GR, Mohammadi M., Ashrafi MR, Karimi P., Mahmoudi M., Badv RS Los efectos de la dieta cetogénica clásica en el perfil de lípidos séricos en niños con convulsiones refractarias. Acta Neurologica Belgica. 2016; 116 : 529–534. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  41. Coppola G., Veggiotti P., Cusmai R., Bertoli S., Cardinali S., Dionisi-Vici C. La dieta cetogénica en niños, adolescentes y adultos jóvenes con epilepsia refractaria: una experiencia multicéntrica italiana. Investigación sobre la epilepsia. 2002; 48 : 221-227. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  42. DiMario FJ, Jr., Holanda JJPN La dieta cetogénica: una revisión de la experiencia en el Connecticut Children’s Medical Center. Neurología pediátrica. 2002; 26 : 288-292. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  43. Sharma S., Gulati S., Kalra V., Agarwala A., Kabra M. Control de convulsiones y perfil bioquímico en la dieta cetogénica en niños pequeños con epilepsia refractaria: experiencia india. Incautación. 2009; 18 : 446–449. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  44. Nebeling LC, Lerner E. Implementación de una dieta cetogénica basada en aceite de triglicéridos de cadena media en pacientes pediátricos con cáncer. Revista de la Asociación Dietética Estadounidense. 1995; 95 : 693–697. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  45. Declaración de consenso de Kossoff EH International sobre la implementación clínica de la dieta cetogénica: acuerdo, flexibilidad y controversia. Epilepsia. 2008; 49 (Supl. 8): 11-13. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  46. Otto C., Kaemmerer U., Illert B., Muehling B., Pfetzer N., Wittig R. El crecimiento de las células de cáncer gástrico humano en ratones desnudos se retrasa con una dieta cetogénica suplementada con ácidos grasos omega-3 y medio triglicéridos de cadena. BMC Cancer. 2008; 8 : 122. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  47. Shukla SK, Gebregiworgis T., Purohit V., Chaika NV, Gunda V., Radhakrishnan P. La reprogramación metabólica inducida por cuerpos cetónicos disminuye la caquexia por cáncer de páncreas. Cáncer y metabolismo. 2014; 2 : 18. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  48. Tisdale MJ, Brennan RA, Fearon KC Reducción de la pérdida de peso y el tamaño del tumor en un modelo de caquexia mediante una dieta alta en grasas. British Journal of Cancer. 1987; 56 : 39–43. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  49. Beck SA, Tisdale MJ Efecto de la insulina sobre la pérdida de peso y el crecimiento tumoral en un modelo de caquexia. British Journal of Cancer. 1989; 59 : 677–681. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  50. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S., Hauser-Kronberger C., Feichtinger RG, Sperl W., Kofler B. La combinación de ciclofosfamida metronómica e intervención dietética inhibe el crecimiento del neuroblastoma en un modelo de ratón CD1-nu. Oncotarget. 2016; 7 : 17060-17073. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  51. Aminzadeh-Gohari S., Feichtinger RG, Vidali S., Locker F., Rutherford T., O’Donnel M. Una dieta cetogénica suplementada con triglicéridos de cadena media mejora la eficacia antitumoral y antiangiogénica de la quimioterapia en xenoinjertos de neuroblastoma en un modelo de ratón CD1-nu. Oncotarget. 2017; 8 : 64728–64744. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  52. Rieger J., Bahr O., Maurer GD, Hattingen E., Franz K., Brucker D. ERGO: un estudio piloto de dieta cetogénica en glioblastoma recurrente. Revista Internacional de Oncología. 2014; 44 : 1843–1852. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  53. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM Las dietas cetogénicas mejoran el estrés oxidativo y las respuestas de radioquimioterapia en xenoinjertos de cáncer de pulmón. Investigación clínica del cáncer. 2013; 19 : 3905–3913. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  54. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A., Stafford P. La dieta cetogénica es un adyuvante eficaz de la radioterapia para el tratamiento del glioma maligno. Más uno. 2012; 7 : e36197. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  55. Zahra A., Fath MA, Opat E., Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC Consumir una dieta cetogénica mientras recibe radiación y quimioterapia para el cáncer de pulmón localmente avanzado y el cáncer de páncreas: la experiencia de la Universidad de Iowa de dos ensayos clínicos de fase 1 . Investigación sobre radiación. 2017; 187 : 743–754. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  56. Hopkins BD, Pauli C., Du X., Wang DG, Li X., Wu D. La supresión de la retroalimentación de la insulina mejora la eficacia de los inhibidores de PI3K. Naturaleza. 2018; 560 : 499–503. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  57. Poff AM, Ari C., Seyfried TN, D’Agostino DP La dieta cetogénica y la oxigenoterapia hiperbárica prolongan la supervivencia en ratones con cáncer metastásico sistémico. Más uno. 2013; 8 : e65522. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  58. Poff AM, Ward N., Seyfried TN, Arnold P., D’Agostino DP Manejo metabólico no tóxico del cáncer metastásico en ratones VM: nueva combinación de dieta cetogénica, suplementos de cetonas y oxigenoterapia hiperbárica. Más uno. 2015; 10 : e0127407. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  59. Magee BA, Potezny N., Rofe AM, Conyers RA La inhibición del crecimiento de células malignas por cuerpos cetónicos. Revista australiana de biología experimental y ciencia médica. 1979; 57 : 529–539. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  60. Martuscello RT, Vedam-Mai V., McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD Una dieta rica en grasas y baja en carbohidratos suplementada para el tratamiento del glioblastoma. Investigación clínica del cáncer. 2016; 22 : 2482–2495. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  61. Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. El crecimiento de las células de cáncer de colon humano en ratones desnudos se retrasa con una dieta cetogénica con o sin ácidos grasos omega-3 y triglicéridos de cadena media. Revista Asia Pacífico de Prevención del Cáncer. 2015; 16 : 2061–2068. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  62. Zhang J., Jia PP, Liu QL, Cong MH, Gao Y., Shi HP Los niveles bajos de enzimas cetolíticas en tumores predicen respuestas de dieta cetogénica en líneas de células cancerosas in vitro e in vivo. Revista de investigación de lípidos. 2018; 59 : 625–634. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  63. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S., Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R., Neureiter D. Inhibición del crecimiento tumoral de neuroblastoma mediante dieta cetogénica y / o restricción calórica en un modelo de ratón CD1-nu. Más uno. 2015; 10 : e0129802. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  64. Vidali S., Aminzadeh-Gohari S., Feichtinger RG, Vatrinet R., Koller A., ​​Locker F. La dieta cetogénica no es factible como terapia en un modelo de ratón CD-1 nu / nu de carcinoma de células renales con características del síndrome de Stauffer. Oncotarget. 2017; 8 : 57201–57215. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  65. De Feyter HM, Behar KL, Rao JU, Madden-Hennessey K., Ip KL, Hyder F. Una dieta cetogénica aumenta el transporte y oxidación de cuerpos cetónicos en los gliomas RG2 y 9L sin afectar el crecimiento tumoral. Neurooncología. 2016; 18 : 1079–1087. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  66. Weber DD, Aminazdeh-Gohari S., Kofler B. Dieta cetogénica en la terapia del cáncer. Envejecimiento (Albany NY) 2018; 10 : 164-165. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  67. Xia S., Lin R., Jin L., Zhao L., Kang HB, Pan Y. La prevención de la cetogénesis alimentada por grasas en la dieta atenúa el crecimiento del tumor BRAF V600E. Metabolismo celular. 2017; 25 : 358–373. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  68. Arruebo M., Vilaboa N., Saez-Gutierrez B., Lambea J., Tres A., Valladares M. Valoración de la evolución de las terapias de tratamiento del cáncer. Cánceres. 2011; 3 : 3279–3330. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  69. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A., Berkarda FB, Kalamian M., Seyfried TN Eficacia de la quimioterapia con apoyo metabólico combinada con dieta cetogénica, hipertermia y oxigenoterapia hiperbárica para el cáncer de mama triple negativo en estadio IV. Cureus. 2017; 9 : e1445. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  70. Fearon KC, Borland W., Preston T., Tisdale MJ, Shenkin A., Calman KC Caquexia del cáncer: influencia de la cetosis sistémica en los niveles de sustrato y el metabolismo del nitrógeno. Revista estadounidense de nutrición clínica. 1988; 47 : 42–48. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  71. Bozzetti F., Cozzaglio L., Gavazzi C., Brandi S., Bonfanti G., Lattarulo M. Manipulación nutricional total en humanos: informe de un paciente con cáncer. Nutrición Clínica. 1996; 15 : 207–209. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  72. Branca JJ, Pacini S., Ruggiero M. Efectos de la suplementación prequirúrgica de vitamina D y la dieta cetogénica en una paciente con cáncer de mama recurrente. Investigación contra el cáncer. 2015; 35 : 5525–5532. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  73. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO Modulación glucémica en neuro-oncología: experiencia y direcciones futuras utilizando una dieta Atkins modificada para tumores cerebrales de alto grado. Práctica de neurooncología. 2015; 2 : 127-136. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  74. Nebeling LC, Miraldi F., Shurin SB, Lerner E. Efectos de una dieta cetogénica sobre el metabolismo tumoral y el estado nutricional en pacientes de oncología pediátrica: informes de dos casos. Revista del Colegio Americano de Nutrición. 1995; 14 : 202-208. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  75. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E., Elnaggar M., Kalamian M., Mukherjee P. Manejo del glioblastoma multiforme en un paciente tratado con terapia metabólica cetogénica y tratamiento estándar modificado: seguimiento de 24 meses. Fronteras en nutrición. 2018; 5 : 20. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  76. Schwartz K., Chang HT, Nikolai M., Pernicone J., Rhee S., Olson K. Tratamiento de pacientes con glioma con dietas cetogénicas: informe de dos casos tratados con un protocolo y revisión de dieta cetogénica con restricción energética aprobado por el IRB de la literatura. Cáncer y metabolismo. 2015; 3 : 3. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  77. Zuccoli G., Marcello N., Pisanello A., Servadei F., Vaccaro S., Mukherjee P. Manejo metabólico del glioblastoma multiforme usando terapia estándar junto con una dieta cetogénica restringida: informe de caso. Nutrición y metabolismo. 2010; 7 : 33. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  78. Tan-Shalaby JL, Carrick J., Edinger K., Genovese D., Liman AD, Passero VA Dieta Atkins modificada en neoplasias malignas avanzadas: resultados finales de un ensayo de seguridad y viabilidad dentro del Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System. Nutrición y metabolismo. 2016; 13 : 52. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  79. Schmidt M., Pfetzer N., Schwab M., Strauss I., Kammerer U. Efectos de una dieta cetogénica en la calidad de vida en 16 pacientes con cáncer avanzado: un ensayo piloto. Nutrición y metabolismo. 2011; 8 : 54. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  80. Martin-McGill KJ, Marson AG, Tudur Smith C., Jenkinson MD La dieta cetogénica modificada en adultos con glioblastoma: una evaluación de viabilidad y capacidad de entrega dentro del Servicio Nacional de Salud. Nutrición y cáncer. 2018; 70 : 643–649. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  81. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S., Romano MC, Tomuta N. Dirigido a la inhibición de la insulina como terapia metabólica en el cáncer avanzado: un ensayo piloto de seguridad y viabilidad dietética en 10 pacientes. Nutrición. 2012; 28 : 1028-1035. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  82. Chu-Shore CJ, Thiele EA Crecimiento tumoral en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa en la dieta cetogénica. Desarrollo cerebral. 2010; 32 : 318–322. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  83. Iyikesici MS Estudio de viabilidad de la quimioterapia con apoyo metabólico con carboplatino / paclitaxel semanal combinado con dieta cetogénica, hipertermia y oxigenoterapia hiperbárica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico. Revista Internacional de Hipertermia. 2019; 36 : 446–455. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  84. Cohen CW, Fontaine KR, Arend RC, Soleymani T., Gower BA Efectos favorables de una dieta cetogénica sobre la función física, la energía percibida y los antojos de alimentos en mujeres con cáncer de ovario o endometrial: un ensayo controlado aleatorizado. Nutrientes 2018; 10 : 1187. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  85. Cohen CW, Fontaine KR, Arend RC, Álvarez RD, Leath CA, III, Huh WK Una dieta cetogénica reduce la obesidad central y la insulina sérica en mujeres con cáncer de ovario o endometrio. Revista de nutrición. 2018; 148 : 1253-1260. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  86. Rossi-Fanelli F., Franchi F., Mulieri M., Cangiano C., Cascino A., Ceci F. Efecto de la manipulación del sustrato energético sobre la proliferación de células tumorales en pacientes con cáncer alimentados por vía parenteral. Nutrición Clínica. 1991; 10 : 228–232. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  87. Ok JH, Lee H., Chung HY, Lee SH, Choi EJ, Kang CM El uso potencial de una dieta cetogénica en pacientes con cáncer pancreatobiliar después de una pancreatectomía. Investigación contra el cáncer. 2018; 38 : 6519–6527. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  88. Klement RJ, Schäfer G., Sweeney RA Una dieta cetogénica ejerce efectos beneficiosos sobre la composición corporal de los pacientes con cáncer durante la radioterapia: un análisis intermedio del estudio KETOCOMP. Revista de Medicina Tradicional y Complementaria. 2019 (en prensa) [ Google Scholar ]
  89. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Amark PE, Ballaban-Gil KR, Christina Bergqvist AG, Blackford R. Manejo clínico óptimo de los niños que reciben la dieta cetogénica: recomendaciones del International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia. 2009; 50 : 304–317. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  90. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M., Andrews DW, Evans JJ Dirigir el metabolismo con una dieta cetogénica durante el tratamiento del glioblastoma multiforme. Revista de Neuro-Oncología. 2014; 117 : 125-131. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  91. Jansen N., Walach H. El desarrollo de tumores bajo una dieta cetogénica en asociación con el nuevo marcador tumoral TKTL1: una serie de casos en la práctica general. Cartas de Oncología. 2016; 11 : 584–592. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  92. Fine EJ, Miller A., ​​Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD El acetoacetato reduce el crecimiento y la concentración de ATP en líneas de células cancerosas que sobreexpresan la proteína de desacoplamiento 2. Cancer Cell International. 2009; 9 : 14. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  93. Hay N. Reprogramación del metabolismo de la glucosa en el cáncer: ¿se puede aprovechar para la terapia del cáncer? Nature Reviews Cancer. 2016; 16 : 635–649. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  94. Urbain P., Strom L., Morawski L., Wehrle A., Deibert P., Bertz H. Impacto de una dieta cetogénica sin restricción energética de 6 semanas en la aptitud física, la composición corporal y los parámetros bioquímicos en adultos sanos . Nutrición y metabolismo. 2017; 14 : 17. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  95. Newman JC, Covarrubias AJ, Zhao M., Yu X., Gut P., Ng CP Ketogenic diet reduce la mortalidad en la mediana edad y mejora la memoria en ratones envejecidos. Metabolismo celular. 2017; 26 : 547–557. e548. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  96. Mavropoulos JC, Buschemeyer WC, 3rd, Tewari AK, Rokhfeld D., Pollak M., Zhao Y. Los efectos de la variación en el contenido de carbohidratos y grasas de la dieta sobre la supervivencia en un modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata LNCaP murino. Investigación sobre la prevención del cáncer (Filadelfia, Pensilvania) 2009; 2 : 557–565. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  97. Dang MT, Wehrli S., Dang CV, Curran T. La dieta cetogénica no afecta el crecimiento del meduloblastoma de la vía hedgehog en ratones. Más uno. 2015; 10 : e0133633. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  98. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R., Mukherjee P. Papel de la glucosa y los cuerpos cetónicos en el control metabólico del cáncer cerebral experimental. British Journal of Cancer. 2003; 89 : 1375-1382. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  99. Bowers LW, Rossi EL, O’Flanagan CH, deGraffenried LA, Hursting SD El papel del sistema insulina / IGF en el cáncer: lecciones aprendidas de los ensayos clínicos y el vínculo entre el balance energético y el cáncer. Fronteras en endocrinología. 2015; 6 : 77. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  100. Tsujimoto T., Kajio H., Sugiyama T. Asociación entre la hiperinsulinemia y un mayor riesgo de muerte por cáncer en personas obesas y no obesas: un estudio observacional basado en la población. Revista Internacional de Cáncer. 2017; 141 : 102-111. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  101. Fraser DA, Thoen J., Bondhus S., Haugen M., Reseland JE, Djoseland O. Reducción de la leptina sérica y del IGF-1 pero conservó el número de linfocitos T y la activación después de una dieta cetogénica en pacientes con artritis reumatoide. Reumatología clínica y experimental. 2000; 18 : 209–214. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  102. Inhibidores de la vía de Janku F. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) en tumores sólidos: del laboratorio a los pacientes. Reseñas de tratamientos contra el cáncer. 2017; 59 : 93-101. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  103. Jiang B. Glucólisis aeróbica y alto nivel de lactato en el metabolismo y microambiente del cáncer. Genes y enfermedades. 2017; 4 : 25-27. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  104. Schroeder U., Himpe B., Pries R., Vonthein R., Nitsch S., Wollenberg B. Disminución del lactato en el tejido tumoral después de una dieta cetogénica: estudio de microdiálisis in vivo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Nutrición y cáncer. 2013; 65 : 843–849. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  105. Maurer GD, Brucker DP, Bahr O., Harter PN, Hattingen E., Walenta S. Utilización diferencial de cuerpos cetónicos por neuronas y líneas celulares de glioma: un fundamento de la dieta cetogénica como terapia experimental del glioma. BMC Cancer. 2011; 11 : 315. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  106. Zhou W., Mukherjee P., Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN La dieta cetogénica con restricción calórica, una terapia alternativa eficaz para el cáncer cerebral maligno. Nutrición y metabolismo. 2007; 4 : 5. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  107. Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW Restricción de carbohidratos e inhibición del transportador de lactato en un modelo de xenoinjerto de ratón de cáncer de próstata humano. BJU International. 2012; 110 : 1062–1069. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  108. Husain Z., Huang Y., Seth P., Sukhatme VP El lactato derivado del tumor modifica la respuesta inmune antitumoral: efecto sobre las células supresoras derivadas de mieloides y las células NK. La revista de inmunología. 2013; 191 : 1486-1495. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  109. Stemmer K., Zani F., Habegger KM, Neff C., Kotzbeck P., Bauer M. FGF21 no se requiere para la homeostasis de glucosa, cetosis o supresión tumoral asociada con dietas cetogénicas en ratones. Diabetologia. 2015; 58 : 2414–2423. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  110. Astuti D., Latif F., Dallol A., Dahia PL, Douglas F., George E. Las mutaciones genéticas en la subunidad succinato deshidrogenasa SDHB causan susceptibilidad al feocromocitoma familiar y al paraganglioma familiar. The American Journal of Human Genetics. 2001; 69 : 49–54. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  111. Feichtinger RG, Neureiter D., Mayr JA, Zimmermann FA, Berthold F., Jones N. Pérdida de mitocondrias en ganglioneuromas. Frontiers in Bioscience (Edición Elite) 2011; 3 : 179-186. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  112. Gasparre G., Porcelli AM, Bonora E., Pennisi LF, Toller M., Iommarini L. Las mutaciones disruptivas del ADN mitocondrial en las subunidades del complejo I son marcadores del fenotipo oncocítico en los tumores de tiroides. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 2007; 104 : 9001–9006. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  113. Mayr JA, Meierhofer D., Zimmermann F., Feichtinger R., Kogler C., Ratschek M. Pérdida del complejo I debido a mutaciones del ADN mitocondrial en el oncocitoma renal. Investigación clínica del cáncer. 2008; 14 : 2270–2275. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  114. Simonnet H., Demont J., Pfeiffer K., Guenaneche L., Bouvier R., Brandt U. El complejo mitocondrial I es deficiente en oncocitomas renales. Carcinogénesis. 2003; 24 : 1461-1466. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  115. Meidenbauer JJ, Mukherjee P., Seyfried TN La calculadora del índice de glucosa y cetonas: una herramienta sencilla para controlar la eficacia terapéutica para el tratamiento metabólico del cáncer de cerebro. Nutrición y metabolismo. 2015; 12:12 . [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  116. Seyfried TN, Kiebish MA, Marsh J., Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P. Manejo metabólico del cáncer de cerebro. Biochimica et Biophysica Acta. 2011; 1807 : 577–594. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  117. Gogvadze V., Zhivotovsky B., Orrenius S. El efecto Warburg y la estabilidad mitocondrial en las células cancerosas. Aspectos moleculares de la medicina. 2010; 31 : 60–74. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  118. Feichtinger RG, Lang R., Geilberger R., Rathje F., Mayr JA, Sperl W. Los tumores de melanoma exhiben una firma metabólica variable pero distinta. Dermatología experimental. 2018; 27 : 204-207. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  119. Feichtinger RG, Neureiter D., Skaria T., Wessler S., Cover TL, Mayr JA Sistema de fosforilación oxidativa en carcinomas gástricos y gastritis. Medicina oxidativa y longevidad celular. 2017; 2017 : 1320241. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  120. Otto C., Klingelhöffer C., Biggemann L., Melkus G., Mörchel P., Jürgens C. Experimentelle Untersuchungen zur Verstoffwechselung von Ketonkörpern und Laktat durch Tumorzellen des Gastrointestinaltrakts. Aktuelle Ernährungsmedizin. 2014; 39 : 51–59. [ Google Académico ]
  121. Skinner R., Trujillo A., Ma X., Beierle EA Los cuerpos cetónicos inhiben la viabilidad de las células del neuroblastoma humano. Revista de Cirugía Pediátrica. 2009; 44 : 212–216. debate 216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  122. Huang Li T., Wang L., Zhang L., Yan R., Li K., Xing S. El carcinoma hepatocelular redirige a la cetólisis para la progresión bajo estrés por privación nutricional. Investigación celular. 2016; 26 : 1112-1130. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  123. Mares-Perlman JA, Shrago E. Utilización del sustrato energético en células Morris Hepatoma 7777 recientemente aisladas. Investigación sobre el cáncer. 1988; 48 : 602–608. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  124. Sauer LA, Dauchy RT Uso del cuerpo cetónico, glucosa, ácido láctico y aminoácidos por tumores in vivo en ratas en ayunas. Investigación sobre el cáncer. 1983; 43 : 3497–3503. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  125. Shakery A., Pourvali K., Ghorbani A., Fereidani SS, Zand H. El beta-hidroxibutirato promueve la proliferación, migración y tallo en una subpoblación de células SW480 tratadas con 5FU: evidencia de plasticidad metabólica en el cáncer de colon. Revista Asia Pacífico de Prevención del Cáncer. 2018; 19 : 3287–3294. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  126. Bartmann C., Janaki Raman SR, Floter J., Schulze A., Bahlke K., Willingstorfer J. El beta-hidroxibutirato (3-OHB) puede influir en el fenotipo energético de las células del cáncer de mama, pero no afecta su proliferación y la respuesta a la quimioterapia o la radiación. Cáncer y metabolismo. 2018; 6 : 8. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  127. Yudkoff M., Daikhin Y., Melo TM, Nissim I., Sonnewald U., Nissim I. La dieta cetogénica y el metabolismo cerebral de los aminoácidos: relación con el efecto anticonvulsivo. Revisión anual de nutrición. 2007; 27 : 415–430. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  128. Douris N., Melman T., Pecherer JM, Pissios P., Flier JS, Cantley LC Los cambios adaptativos en el metabolismo de los aminoácidos permiten una longevidad normal en ratones que consumen una dieta cetogénica baja en carbohidratos. Biochimica et Biophysica Acta. 2015; 1852 : 2056–2065. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  129. Maciejak P., Szyndler J., Turzynska D., Sobolewska A., Kolosowska K., Krzascik P. ¿Es la interacción entre los ácidos grasos y el triptófano responsable de la eficacia de una dieta cetogénica en la epilepsia? La nueva hipótesis de acción. Neurociencia. 2016; 313 : 130-148. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  130. Roberts MD, Holland AM, Kephart WC, Mobley CB, Mumford PW, Lowery RP Una dieta cetogénica putativa baja en carbohidratos provoca una cetosis nutricional leve pero no altera las respuestas hipertróficas agudas o crónicas al ejercicio de resistencia en roedores. Revista de fisiología aplicada. 2016; 120 : 1173-1185. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  131. Artzi M., Liberman G., Vaisman N., Bokstein F., Vitinshtein F., Aizenstein O. Cambios en el metabolismo cerebral durante la dieta cetogénica en pacientes con tumores cerebrales primarios: estudio 1H-MRS. Revista de Neuro-Oncología. 2017; 132 : 267-275. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  132. Newman JC, Verdin E. beta-hidroxibutirato: mucho más que un metabolito. Investigación y práctica clínica en diabetes. 2014; 106 : 173-181. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  133. Yum MS, Lee M., Woo DC, Kim DW, Ko TS, Velisek L. beta-hidroxibutirato atenúa los espasmos inducidos por NMDA en ratas con evidencia de estabilización neuronal en espectroscopia de RM. Investigación sobre la epilepsia. 2015; 117 : 125-132. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  134. Los cuerpos cetónicos de Youssef FF atenúan la lesión de las células excitotóxicas en el corte del hipocampo de rata en condiciones de disponibilidad reducida de glucosa. Investigación neurológica. 2015; 37 : 211–216. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  135. Pflanz NC, Daszkowski AW, James KA, Mihic SJ Modulación del cuerpo cetónico de los canales iónicos activados por ligando. Neurofarmacología. 2018; 148 : 21-30. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  136. Robinson HPC, Li L. Señalización del receptor NMDA autocrino, paracrino y necrótico en células tumorales neuroendocrinas pancreáticas de ratón. Biología abierta. 2017; 7 : 170221. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  137. Rahman M., Muhammad S., Khan MA, Chen H., Ridder DA, Muller-Fielitz H. El receptor de beta-hidroxibutirato HCA2 activa un subconjunto neuroprotector de macrófagos. Nature Communications. 2014; 5 : 3944. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  138. Trotta MC, Maisto R., Guida F., Boccella S., Luongo L., Balta C. La activación de los receptores HCA2 retinianos por beta-hidroxibutirato sistémico inhibe el daño retiniano diabético mediante la reducción del estrés del retículo endoplásmico y el inflamasoma NLRP3. Más uno. 2019; 14 : e0211005. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  139. Ristic B., Bhutia YD, Ganapathy V. Receptores acoplados a proteína G de superficie celular para metabolitos asociados a tumores: un vínculo directo con la disfunción mitocondrial en el cáncer. Reseñas de Biochimica et Biophysica Acta sobre el cáncer. 2017; 1868 : 246-257. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  140. Elangovan S., Pathania R., Ramachandran S., Ananth S., Padia RN, Lan L. El receptor de niacina / butirato GPR109A suprime la tumorigénesis mamaria inhibiendo la supervivencia celular. Investigación sobre el cáncer. 2014; 74 : 1166-1178. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  141. Tan Y., Demeter MR, Ruan H., Comb MJ BAD La fosforilación de Ser-155 regula la interacción BAD / Bcl-XL y la supervivencia celular. Revista de Química Biológica. 2000; 275 : 25865–25869. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  142. Noh HS, Kim YS, Kim YH, Han JY, Park CH, Kang AK La dieta cetogénica protege el hipocampo de la toxicidad del ácido kaínico al inhibir la disociación del mal del 14-3-3. Revista de Investigación en Neurociencias. 2006; 84 : 1829–1836. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  143. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR Apoptosis: un fenómeno biológico básico con amplias implicaciones en la cinética de los tejidos. British Journal of Cancer. 1972; 26 : 239-257. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  144. Apoptosis de Wong RS en el cáncer: de la patogenia al tratamiento. Revista de investigación clínica y experimental del cáncer. 2011; 30 : 87. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  145. Martinez-Outschoorn UE, Lin Z., Whitaker-Menezes D., Howell A., Sotgia F., Lisanti MP La utilización del cuerpo de cetonas impulsa el crecimiento tumoral y la metástasis. Ciclo celular. 2012; 11 : 3964–3971. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  146. Kang HB, Fan J., Lin R., Elf S., Ji Q., ​​Zhao L. El recableado metabólico por el oncogénico BRAF V600E enlaza la ruta de cetogénesis con la señalización de BRAF-MEK1. Célula molecular. 2015; 59 : 345–358. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  147. Rajabi M., Mousa SA El papel de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer. Biomedicinas. 2017; 5 : 34. [ Google Académico ]
  148. Mukherjee P., El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN La restricción dietética reduce la angiogénesis y el crecimiento en un modelo de tumor cerebral de ratón ortotópico. British Journal of Cancer. 2002; 86 : 1615-1621. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  149. Woolf EC, Curley KL, Liu Q., Turner GH, Charlton JA, Preul MC La dieta cetogénica altera la respuesta hipóxica y afecta la expresión de proteínas asociadas con la angiogénesis, el potencial invasivo y la permeabilidad vascular en un modelo de glioma de ratón. Más uno. 2015; 10 : e0130357. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  150. Ambrosio MR, Di Serio C., Danza G., Rocca BJ, Ginori A., Prudovsky I. La anhidrasa carbónica IX es un marcador de hipoxia y se correlaciona con puntuaciones de Gleason más altas y la clasificación ISUP en el cáncer de próstata. Patología diagnóstica. 2016; 11 : 45. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  151. Petrova V., Annicchiarico-Petruzzelli M., Melino G., Amelio I. El microambiente tumoral hipóxico. Oncogénesis. 2018; 7:10 . [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  152. Crusz SM, Balkwill FR Inflamación y cáncer: avances y nuevos agentes. Nature Reviews Clinical Oncology. 2015; 12 : 584–596. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  153. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC La inmunidad mejorada en un modelo de ratón de glioma maligno está mediada por una dieta cetogénica terapéutica. BMC Cancer. 2016; 16 : 310. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  154. Nakamura K., Tonouchi H., Sasayama A., Ashida K. Una fórmula cetogénica previene la progresión del tumor y la caquexia del cáncer al atenuar la inflamación sistémica en ratones portadores de tumores de colon 26. Nutrientes 2018; 10 : 206. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  155. Fu SP, Wang JF, Xue WJ, Liu HM, Liu BR, Zeng YL Los efectos antiinflamatorios de BHBA en modelos de enfermedad de Parkinson in vivo e in vitro están mediados por mecanismos dependientes de GPR109A. Revista de neuroinflamación. 2015; 12 : 9. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  156. Yamanashi T., Iwata M., Kamiya N., Tsunetomi K., Kajitani N., Wada N. Beta-hidroxibutirato, un inhibidor endógeno del inflamasoma NLRP3, atenúa las respuestas inflamatorias y de comportamiento inducidas por el estrés. Informes científicos. 2017; 7 : 7677. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  157. Guo M., Wang X., Zhao Y., Yang Q., Ding H., Dong Q. La dieta cetogénica mejora la tolerancia isquémica cerebral e inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 al prevenir la fisión mitocondrial mediada por drp1 y el estrés del retículo endoplásmico. Fronteras en neurociencia molecular. 2018; 11 : 86. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  158. Shang S., Wang L., Zhang Y., Lu H., Lu X. El beta-hidroxibutirato suprime la migración de las células de glioma mediante la inhibición del inflamasoma NLRP3. Neurobiología Celular y Molecular. 2018; 38 : 1479-1489. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  159. Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, Kim N., Lee DH, Kim HJ La activación del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma inducido por dieta cetogénica disminuye la neuroinflamación en el hipocampo del ratón después de convulsiones inducidas por ácido kaínico. Neurología experimental. 2011; 232 : 195-202. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  160. Kim DH, Park MH, Ha S., Bang EJ, Lee Y., Lee AK Acción antiinflamatoria del beta-hidroxibutirato mediante la modulación de PGC-1 alfa y FoxO1, imitando la restricción calórica. Envejecimiento (Albany NY) 2019; 11 : 1283–1304. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  161. Stafford P., Abdelwahab MG, Kim do Y., Preul MC, Rho JM, Scheck AC La dieta cetogénica invierte los patrones de expresión génica y reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno cuando se usa como terapia adyuvante para el glioma. Nutrición y metabolismo. 2010; 7 : 74. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  162. Scheck AC, Abdelwahab MG, Fenton KE, Stafford P. La dieta cetogénica para el tratamiento del glioma: conocimientos del perfil genético. Investigación sobre la epilepsia. 2012; 100 : 327–337. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  163. Shimazu T., Hirschey MD, Newman J., He W., Shirakawa K., Le Moan N. Supresión del estrés oxidativo por beta-hidroxibutirato, un inhibidor endógeno de histona desacetilasa. Ciencias. 2013; 339 : 211–214. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  164. Chriett S., Dabek A., Wojtala M., Vidal H., Balcerczyk A., Pirola L. Acción prominente del butirato sobre beta-hidroxibutirato como inhibidor de histona desacetilasa, modulador transcripcional y molécula antiinflamatoria. Informes científicos. 2019; 9 : 742. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  165. Candido EP, Reeves R., Davie JR El butirato de sodio inhibe la desacetilación de histonas en células cultivadas. Celda. 1978; 14 : 105-113. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  166. Li Y., Seto E. HDAC e inhibidores de HDAC en el desarrollo y la terapia del cáncer. Perspectivas de Cold Spring Harbor en Medicina. 2016; 6 : a026831. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  167. Roberts MN, Wallace MA, Tomilov AA, Zhou Z., Marcotte GR, Tran D. Una dieta cetogénica extiende la longevidad y la esperanza de vida en ratones adultos. Metabolismo celular. 2018; 27 : 1156. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  168. Xie Z., Zhang D., Chung D., Tang Z., Huang H., Dai L. Regulación metabólica de la expresión génica por histona lisina beta-hidroxibutirilación. Célula molecular. 2016; 62 : 194-206. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  169. Boison D. Nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la dieta cetogénica. Opinión Actual en Neurología. 2017; 30 : 187-192. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  170. Kumari S., Badana AK, G, MM, G, S., Malla R. Especies reactivas de oxígeno: un componente clave en la supervivencia del cáncer. Información sobre biomarcadores. 2018; 13 1177271918755391. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  171. Jarrett SG, Milder JB, Liang LP, Patel M. La dieta cetogénica aumenta los niveles de glutatión mitocondrial. Revista de neuroquímica. 2008; 106 : 1044–1051. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  172. Milder JB, Liang LP, Patel M. Estrés oxidativo agudo y activación sistémica de Nrf2 por la dieta cetogénica. Neurobiología de la enfermedad. 2010; 40 : 238–244. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  173. Aykin-Burns N., Ahmad IM, Zhu Y., Oberley LW, Spitz DR Los niveles aumentados de superóxido y H2O2 median la susceptibilidad diferencial de las células cancerosas frente a las células normales a la privación de glucosa. Revista bioquímica. 2009; 418 : 29–37. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  174. Barker HE, Paget JT, Khan AA, Harrington KJ El microambiente tumoral después de la radioterapia: mecanismos de resistencia y recurrencia. Nature Reviews Cancer. 2015; 15 : 409–425. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  175. Mittler R. ROS son buenos. Tendencias en ciencia vegetal. 2017; 22 : 11-19. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  176. Zhuang Y., Chan DK, Haugrud AB, Miskimins WK Mecanismos por los cuales la glucosa baja aumenta la citotoxicidad de la metformina en las células cancerosas tanto in vitro como in vivo. Más uno. 2014; 9 : e108444. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  177. Klement RJ El papel emergente de las dietas cetogénicas en el tratamiento del cáncer. Opinión Actual en Nutrición Clínica y Cuidados Metabólicos. 2019; 22 : 129-134. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  178. Erickson N., Boscheri A., Linke B., Huebner J. Revisión sistemática: regímenes dietéticos cetogénicos isocalóricos para pacientes con cáncer. Oncologia medica. 2017; 34 : 72. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  179. Klement RJ, Champ CE, Otto C., Kammerer U. Efectos antitumorales de las dietas cetogénicas en ratones: un metanálisis. Más uno. 2016; 11 : e0155050. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  180. Sremanakova J., Sowerbutts AM, Burden S. Una revisión sistemática del uso de dietas cetogénicas en pacientes adultos con cáncer. Revista de Nutrición Humana y Dietética. 2018; 31 : 793–802. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  181. Klement RJ, Sweeney RA Impacto de una intervención de dieta cetogénica durante la radioterapia en la composición corporal: II. Protocolo de un estudio aleatorizado en fase I (KETOCOMP) Clinical Nutrition ESPEN. 2016; 12 : e1 – e6. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  182. Guldbrand H., Lindstrom T., Dizdar B., Bunjaku B., Ostgren CJ, Nystrom FH La aleatorización a un consejo de dieta baja en carbohidratos mejora la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con una dieta baja en grasas con una pérdida de peso similar en Diabetes mellitus tipo 2. Investigación y práctica clínica en diabetes. 2014; 106 : 221-227. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  183. Augur ZM, Doyle CM, Li M., Mukherjee P., Seyfried TN Orientación no tóxica del metabolismo energético en el glioblastoma experimental VM-M3 preclínico. Fronteras en nutrición. 2018; 5 : 91. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  184. Mukherjee P., Augur ZM, Li M., Hill C., Greenwood B., Domin MA Beneficio terapéutico de la combinación de una dieta cetogénica restringida en calorías y el direccionamiento de glutamina en el glioblastoma experimental en etapa tardía. Biología de las comunicaciones. 2019; 2 : 200. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  185. Marsh J., Mukherjee P., Seyfried TN Sinergia de fármaco / dieta para controlar el astrocitoma maligno en ratones: 2-desoxi-D-glucosa y la dieta cetogénica restringida. Nutrición y metabolismo. 2008; 5 : 33. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  186. Freedland SJ, Mavropoulos J., Wang A., Darshan M., Demark-Wahnefried W., Aronson WJ Restricción de carbohidratos, crecimiento del cáncer de próstata y eje del factor de crecimiento similar a la insulina. La próstata. 2008; 68 : 11-19. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  187. Caso J., Masko EM, II JA, Poulton SH, Dewhirst M., Pizzo SV El efecto de la restricción de carbohidratos sobre el crecimiento de tumores de cáncer de próstata en un modelo de xenoinjerto de ratón castrado. La próstata. 2013; 73 : 449–454. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  188. Allott EH, Macías E., Sanders S., Knudsen BS, Thomas GV, Hursting SD Impacto de la restricción de carbohidratos en el contexto de la obesidad en el crecimiento del tumor de próstata en el modelo de ratón transgénico Hi-Myc. Cáncer de próstata y enfermedades prostáticas. 2017; 20 : 165-171. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  189. Kasumi E., Sato N. Una dieta cetogénica mejora el pronóstico en un modelo de ratón de diseminación peritoneal sin regresión tumoral. Revista de Bioquímica Clínica y Nutrición. 2019; 64 : 201-208. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  190. Gluschnaider U., Hertz R., Ohayon S., Smeir E., Smets M., Pikarsky E. Los análogos de ácidos grasos de cadena larga suprimen la tumorigénesis y la progresión de la mama. Investigación sobre el cáncer. 2014; 74 : 6991–7002. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  191. Cusso L., Musteanu M., Mulero F., Barbacid M., Desco M. Efectos de una dieta cetogénica en imágenes de [(18) F] FDG-PET en un modelo de ratón de cáncer de pulmón. Imagen y biología molecular. 2018; 21 : 279-285. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  192. Liskiewicz AD, Kasprowska D., Wojakowska A., Polanski K., Lewin-Kowalik J., Kotulska K. La dieta cetogénica alta en grasas a largo plazo promueve el crecimiento del tumor renal en un modelo de rata de esclerosis tuberosa. Informes científicos. 2016; 6 : 21807. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  193. Byrne FL, Hargett SR, Lahiri S., Roy RJ, Berr SS, Caldwell SH Las imágenes de resonancia magnética en serie revelan un impacto mínimo de la dieta cetogénica en el crecimiento del tumor hepático establecido. Cánceres. 2018; 10 : 312. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  194. Healy ME, Chow JD, Byrne FL, Breen DS, Leitinger N., Li C. Efectos dietéticos sobre la carga tumoral hepática en ratones tratados con el carcinógeno hepatocelular dietilnitrosamina. Revista de Hepatología. 2015; 62 : 599–606. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  195. Dills WL, Jr., Kwong E., Covey TR, Nesheim MC Efectos de dietas deficientes en glucosa y precursores de glucosa sobre el crecimiento del carcinosarcoma de Walker 256 en ratas. Revista de nutrición. 1984; 114 : 2097–2106. [ PubMed ] [ Google Académico ]
  196. Kato I., Dyson G., Snyder M., Kim HR, Severson RK Efectos diferenciales de los factores relacionados con el paciente sobre el resultado de la radioterapia para el cáncer de recto. Revista de Oncología Radioterápica. 2016; 5 : 279-286. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  197. Bozzetti F., Gavazzi C., Mariani L., Crippa F. La nutrición parenteral total basada en glucosa no estimula la captación de glucosa por los tumores humanos. Nutrición Clínica. 2004; 23 : 417–421. [ PubMed ] [ Google Académico ]

Traducido y adaptado de Weber, DD, Aminzadeh-Gohari, S., Tulipan, J., Catalano, L., Feichtinger, RG y Kofler, B. (2020). Dieta cetogénica en el tratamiento del cáncer – ¿Dónde estamos ?. Metabolismo molecular , 33 , 102-121. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.06.026

El contenido publicado en Nutriterapia Evolutiva es el resultado de la investigación de personas u organizaciones independientes. Nutriterapia Evolutiva no es responsable de la exactitud científica o confiabilidad de los datos o conclusiones publicados en este documento y los estudios que lo refrendan. Todo el contenido publicado en Nutriterapia Evolutvia está destinado únicamente a fines educativos, de investigación y de referencia. Además, los artículos publicados dentro de Nutriterapia Evolutiva no deben considerarse un sustituto adecuado del consejo de un profesional de la salud calificado. No ignore ni evite el consejo médico profesional debido al contenido publicado dentro de Nutriterapia Evolutiva.

Deja un comentario

No copie sin autorización

Compártelo

Si te ha sido últil o te ha gustado este post ¡compártelo! esto nos ayuda a seguir creando contenido de calidad.