Dieta para esclerosis múltiple

Un estudio publicado en 2020 avala la viabilidad y seguridad de la dieta cetogénica (dieta keto) y del ayuno en pacientes con Esclerosis Múltiple y ha demostrado que pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes

Por la falta de estudios sobre el tratamiento dietético de la esclerosis múltiple y el interés que estos despiertan entre los pacientes, reproducimos aquí el estudio publicado en junio de 2020.

Dieta cetogénica y dieta de ayuno como enfoques nutricionales en la esclerosis múltiple (NAMS): protocolo de un estudio controlado aleatorizado

Resumen

Antecedentes

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria más común del sistema nervioso central en adultos jóvenes que puede conducir a una discapacidad progresiva. Dado que los tratamientos farmacológicos pueden tener efectos secundarios sustanciales, existe la necesidad de opciones de tratamiento complementarias, como enfoques dietéticos específicos. La dieta para esclerosis múltiple. Los cuerpos cetónicos que se producen durante las dietas de ayuno (FD-Fasting Diets) y las Dietas Cetogénicas (KD-Keto Diets) son una fuente de energía alternativa y presumiblemente más eficiente para el cerebro.

Los estudios en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental mostraron efectos beneficiosos de los KD y FD sobre la progresión de la enfermedad, la discapacidad, la cognición y los marcadores inflamatorios. Sin embargo, la evidencia clínica sobre estas dietas es escasa. En el protocolo de estudio clínico presentado aquí.

Métodos

Este estudio es un estudio de un solo centro, aleatorizado, controlado y de grupos paralelos. Ciento once pacientes con EM remitente-recidivante con actividad actual de la enfermedad y terapia inmunomoduladora estable o sin terapia modificadora de la enfermedad serán aleatorizados a una de tres intervenciones dietéticas de 18 meses: una Dieta cetogénica (Dieta Keto) con una ingesta restringida de carbohidratos de 20-40 g / día; un Dieta de Ayuno (Fasting Diet) con un ayuno de 7 días cada 6 meses y un ayuno intermitente diario de 14 h en el medio; y una Dieta Modificada con Grasa (SD) según lo recomendado por la Sociedad Alemana de Nutrición. 

La medida de resultado primaria es el número de nuevas lesiones de resonancia magnética ponderadas en T2 después de 18 meses. Los criterios de valoración secundarios son la seguridad, los cambios en la tasa de recaídas, la progresión de la discapacidad, la fatiga, la depresión, la cognición, la calidad de vida, los cambios del microbioma intestinal, así como los marcadores de inflamación, estrés oxidativo y autofagia.

Discusión

Los datos preclínicos sugieren que una dieta cetogénica (KD) y una dieta de ayuno (FD) como dietas para la esclerosis múltiple, pueden modular la inmunidad, reducir la gravedad de la enfermedad y promover la remielinización en el modelo de ratón con esclerosis múltiple.

Sin embargo, falta evidencia clínica. Este estudio es el primer estudio clínico que investiga los efectos de un dieta cetogénica y una dieta de ayuno en la progresión de la enfermedad de la esclerosis múltiple.

La dieta antiinflamatoria pdf

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad autoinmune inflamatoria crónica más común del sistema nervioso central. Conduce a la neurodegeneración y es una de las principales causas de discapacidad progresiva y jubilación anticipada en los adultos jóvenes [ 1 – 3 ]. 

Según las estimaciones, más de 2 millones de personas en todo el mundo se ven afectadas [ 4 ].

La esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR) es la forma más común de Esclerosis Múltiple y se caracteriza por recaídas y períodos de remisión, así como inflamación sistémica del sistema nervioso central y neurodegeneración progresiva desde las primeras etapas de la enfermedad [ 5 , 6 ].

Actualmente, no existe cura para la esclerosis múltiple, pero existen varios tratamientos inmunomoduladoras que pueden retrasar la progresión de la enfermedad [ 7 ]. 

Sin embargo, todos ellos pueden tener efectos secundarios sustanciales y los pacientes responden de manera diferente debido a la naturaleza compleja de la enfermedad. En consecuencia, existe la necesidad de terapias complementarias como dietas específicas para la Esclerosis Multiple que puedan reducir los síntomas de la EM, mejorar la calidad de vida del paciente e incluso retrasar la progresión de la enfermedad.

Una revisión reciente informó que hasta el 70% de los pacientes ya utilizan la medicina alternativa y complementaria para su esclerosis multiple [ 8 ].

Está ampliamente aceptado que una combinación de susceptibilidad genética y factores ambientales causa la Esclerosis Múltiple [ 9 ]. 

El hecho de que la nutrición pueda estar entre estos factores está respaldado por el hecho de que la EM es más frecuente en los países occidentales que en las naciones menos desarrolladas [ 10 ]. 

La denominada dieta occidental es rica en energía, grasas saturadas y azúcares. Es de destacar que una comida rica en grasas y carbohidratos refinados ha demostrado causar una secreción de insulina posprandial más pronunciada y una mayor inflamación en comparación con una comida rica en fibra y frutas en sujetos delgados sanos [ 11 ]. 

De acuerdo con esto, una dieta cetogénica (KD) de 12 semanas disminuyó la resistencia a la insulina y varios marcadores inflamatorios séricos en hombres y mujeres con sobrepeso [12] .

Estos son hallazgos importantes ya que la resistencia a la insulina parece ser más común en los pacientes con EM que en los controles sanos y se asocia con puntuaciones más altas en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) [ 13 , 14 ].

Además, los niveles séricos elevados de la citoquina proinflamatoria IL-17 en pacientes con EM [ 14 ] pueden contribuir a la alteración del metabolismo de la glucosa y la insulina en la EM [ 15 ].

Se cree que el hipometabolismo cerebral de la glucosa que ocurre en pacientes con EM [ 16 – 18 ] refleja la disfunción mitocondrial en las células neuronales [ 19 ]. 

Aunque el mecanismo aún no está definido, es factible que los procesos neurodegenerativos impulsados ​​en parte por el estrés oxidativo contribuyan a esta disfunción mitocondrial [ 20 ]. 

De hecho, varios estudios han demostrado un aumento de los marcadores de estrés oxidativo y una disminución de la capacidad antioxidante compensatoria en pacientes con EM [ 14 , 21 – 23 ].

La reducción profunda de la ingesta total de calorías o carbohidratos disminuye los niveles de glucosa e insulina, lo que hace que el cuerpo produzca cuerpos cetónicos a partir de grasas internas o externas. Estos cuerpos cetónicos proporcionan una fuente de energía alternativa para el cerebro. Incluso podrían ser más eficientes (por unidad de oxígeno) que la glucosa [ 24 ].

Además, los cuerpos cetónicos parecen estimular la biogénesis mitocondrial y reducir la permeabilidad mitocondrial [ 25 , 26 ].

Las dietas cetogénicas (dietas keto) y las dietas de ayuno (FD) reducen drásticamente la ingesta de carbohidratos y se ha sugerido que los cuerpos cetónicos resultantes facilitan la regeneración de los axones desmielinizados.

Las dietas cetogénicas (dietas keto) y las dietas de ayuno (FD) reducen drásticamente la ingesta de carbohidratos y se ha sugerido que los cuerpos cetónicos resultantes facilitan la regeneración de los axones desmielinizados [ 20 ].

Por tanto, es factible que cualquiera de estos enfoques dietéticos pueda tener un beneficio terapéutico en pacientes con EM.

El ayuno no solo induce la cetosis, sino que también puede activar la autofagia en el cerebro, el hígado y los músculos [ 27 ].  La autofagia es un proceso de “limpieza” interior, por el que las células descomponen y destruyen proteínas viejas, dañadas o anormales, y otras sustancias en su citoplasma.

La macroautofagia es una vía clave de control de calidad en las células a través de la cual las partes no nucleares de la célula y las macromoléculas citoplasmáticas se renuevan y movilizan, respectivamente. Se cree que media los efectos antienvejecimiento de la restricción calórica [ 28 ].

Dado que algunos de los efectos del ayuno se pueden replicar con un dieta cetogénica (KD), la autofagia también podría ser relevante para las KD. De hecho, la evidencia actual de un modelo de rata sugiere que una dieta keto puede atenuar la lesión neuronal inducida por convulsiones a través de la autofagia [ 29 ].

La dieta cetogénica (KD) se conceptualizó originalmente para imitar los efectos bioquímicos asociados con el ayuno [ 30 ] y se utilizó como tratamiento alternativo en la epilepsia infantil farmacorresistente ya en la década de 1920 [ 31 ]. Desde entonces, también se ha demostrado que las dietas keto mejoran los síntomas de otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [ 32 , 33 ].

En el caso de la EM, existe evidencia preclínica de la eficacia de la dieta cetogénica (KD) y el ayuno en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), el modelo animal establecido de EM. 

Una dieta keto ralentizó la progresión de la enfermedad, mejoró la discapacidad motora y la atrofia del hipocampo, invirtió las lesiones y suprimió las citocinas inflamatorias y las especies reactivas de oxígeno [ 34 ]. 

Se demostró que una dieta que imita el ayuno retrasa la aparición y retrasa la progresión de la enfermedad

Esto se acompañó de un aumento de los niveles de corticosterona, apoptosis de linfocitos autorreactivos y regeneración de oligodendrocitos durante el ayuno [ 35 ]. 

Estos hallazgos están respaldados por otros estudios de EAE que muestran los efectos beneficiosos del ayuno intermitente y la restricción calórica crónica [ 36 – 38 ].

Los cambios en el microbioma intestinal están asociados con muchas enfermedades, incluidas enfermedades autoinmunes como la Esclerosis Múltiple, y el microbioma intestinal está íntimamente relacionado con nuestro sistema inmunológico y las respuestas inflamatorias. 

La dieta occidental típica se asocia con un desequilibrio microbiano intestinal (disbiosis), inflamación de bajo grado y neuroinflamación [ 39 ].

Curiosamente, estudios recientes han demostrado que la disbiosis intestinal también puede ocurrir en pacientes con EM [40 – 42]. Tanto los KD como los FD pueden afectar positivamente la microbiota intestinal al mejorar la diversidad microbiana intestinal [ 42 , 43 ]. 

Por lo tanto, los cambios del microbioma intestinal podrían estar implicados en los efectos de nuestros regímenes dietéticos.

Ya hemos obtenido evidencia clínica de la viabilidad y seguridad de la dieta cetogénica (dieta keto) y del ayuno en pacientes con Esclerosis Múltiple y hemos demostrado que pueden mejorar la calidad de vida relacionada con la salud

Ya hemos obtenido evidencia clínica de la viabilidad y seguridad de la dieta cetogénica (dieta keto) y del ayuno en pacientes con Esclerosis Múltiple y hemos demostrado que pueden mejorar la calidad de vida relacionada con la salud [ 35 ].

Otro estudio piloto más reciente que probó la seguridad y tolerabilidad de una dieta Atkins modificada encontró una disminución del índice de masa corporal, masa de grasa corporal, fatiga y puntuaciones de depresión en 20 pacientes con Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR).

Este fue, sin embargo, un estudio no controlado con un período de intervención de solo 6 meses, que no puede corroborar los efectos sobre la progresión de la enfermedad [ 44 ].

A continuación, presentamos el protocolo de un estudio clínico aleatorizado y controlado que investiga la dieta para la esclerosis múltiple: los efectos de una KD y una FD en comparación con una dieta estándar (SD) en EMRR. 

La dieta estándar (SD) es una dieta sana, predominantemente vegetariana, que sigue las recomendaciones de la Sociedad Alemana de Nutrición (DGE). Los pacientes con EM que siguieron una dieta similar durante 12 meses mostraron una mejora en el índice de masa corporal, los marcadores metabólicos y la fatiga, pero sin cambios en los resultados de la RM cerebral [ 45 ].

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la dieta cetogénica (KD) y la dieta de ayuno (FD), como dietas para la esclerosis múltiple, son superiores a la dieta estándar (SD) con respecto a las nuevas lesiones en la RMN craneal potenciada en T2 después de 18 meses en comparación con la línea de base. 

Además, planteamos la hipótesis de los efectos diferenciales de nuestras intervenciones en hombres y mujeres, debido a diferencias metabólicas específicas del sexo (por ejemplo, metabolismo de grasas y carbohidratos). Además, esperamos mayores efectos del tratamiento en pacientes sin medicación para la EM.

Los criterios de valoración secundarios son los aspectos de seguridad de las intervenciones dietéticas, el volumen cerebral, la tasa de recaída anualizada, la progresión de la discapacidad, los cambios en el microbioma intestinal, la metabolómica de las heces y la sangre, los efectos inmunológicos, la cognición, la fatiga, la depresión, la fuerza muscular, la resistencia al caminar y la calidad de vida.

Métodos

Diseño del estudio

Este es un estudio de un solo centro, aleatorizado, controlado, de tres brazos y de grupos paralelos realizado en el Centro de Investigación Clínica NeuroCure en Charité — Universitätsmedizin Berlin. 

El reclutamiento comenzó en abril de 2017. Los pacientes se reclutan en toda Alemania. Las estrategias de contratación incluyen llamadas de estudio específicas en el sitio web de la Sociedad Alemana de Esclerosis Múltiple y la distribución de folletos de estudio en prácticas neurológicas especializadas, así como eventos informativos y conferencias para pacientes. 

Tenemos la intención de aleatorizar a 111 pacientes con EMRR a una de tres intervenciones dietéticas de 18 meses: un KD con una ingesta de carbohidratos restringida a 20-40 g / día; un DF con un ayuno de 7 días cada 6 meses y un ayuno intermitente diario de 14 h en el medio; y una SD que es predominantemente vegetariana y modificada con grasas según lo recomendado por la Sociedad Alemana de Nutrición.

La junta de revisión institucional de Charité — Universitätsmedizin Berlin aprobó el estudio y se obtiene el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de ingresar al estudio (Archivos adicionales 1y 2 ). El estudio se lleva a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki en su versión actualmente aplicable, las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) y las leyes alemanas aplicables. Para obtener más detalles, consulte la lista de verificación SPIRIT (archivo adicional 3 ).

Participantes

La información del paciente y el consentimiento informado se han preparado de acuerdo con las directrices de la junta de revisión institucional de Charité — Universitätsmedizin Berlin. Los participantes potenciales reciben ambos formularios al menos 24 h antes de una consulta con un médico del estudio que explica personalmente todos los procedimientos del estudio. Si está dispuesto a participar y tuvo tiempo suficiente para hacer preguntas, se le dará su consentimiento informado por escrito. Posteriormente, se evalúan los criterios de inclusión y exclusión. Los principales criterios de inclusión son un diagnóstico definitivo de EMRR según los criterios de McDonald de 2017 [ 46 ], una terapia inmunomoduladora estable o ninguna terapia modificadora de la enfermedad durante al menos 6 meses, una puntuación de la EDSS por debajo de 4,5 [ 47] y la actividad de la enfermedad en los últimos 2 años antes del ingreso al estudio. Esto se define como al menos una nueva lesión en la resonancia magnética cerebral y / o al menos una recaída. Los participantes se reclutan en cohortes de 15 a 25 pacientes.

Lista completa de criterios de inclusión

  • Esclerosis Múltiple remitente-recurrente
  • 18 a 65 años
  • EDSS <4,5
  • Terapia inmunomoduladora estable o sin terapia modificadora de la enfermedad ≥ 6 meses antes del ingreso al estudio
  • ≥ 1 recaída o ≥ 1 nueva lesión T2 o ≥ 1 lesión realzadora de contraste en la resonancia magnética en los últimos 2 años
  • Acuerdo de que se comunicarán posibles hallazgos incidentales
  • Índice de masa corporal entre 19 y 45 kg / m 2
  • Capacidad para dar consentimiento verbal y escrito
  • Seguro de salud

Lista completa de criterios de exclusión

  • Inicio o cambio de terapia inmunomoduladora <6 meses antes o durante el estudio
  • Recaída o tratamiento con cortisona en los 30 días anteriores al ingreso al estudio
  • Enfermedades metabólicas, progresivas o malignas clínicamente relevantes
  • Consumo de> 1 g / día de suplementos de ácidos grasos omega-3
  • Deterioro cognitivo-cooperativo significativo
  • Diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I)
  • Participación en otro estudio intervencionista
  • Dieta para adelgazar o pérdida de más de 5 kg en los 2 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Capacidad mental insuficiente para la cooperación.
  • Trastornos de la alimentación
  • Cálculos renales
  • Terapia con anticoagulantes orales.
  • Embarazo y lactancia
  • Sospecha de incumplimiento
  • Fumadores (> 5 cigarrillos al día)
  • Abuso conocido de alcohol y drogas
  • Incapacidad para dar su consentimiento informado o aplicar al protocolo del estudio
  • Contraindicaciones para la resonancia magnética como implantes metálicos, marcapasos cardíacos y claustrofobia

La retención de pacientes se promueve mediante un contacto cercano y frecuente con su asesor nutricional y médico del estudio por teléfono, correo electrónico y visitas del estudio. En caso de problemas relevantes, se ofrecen visitas fuera del horario de estudio.

Los criterios de interrupción son la retirada del consentimiento, la aparición posterior de un criterio de exclusión (por ejemplo, cambio de terapia inmunomoduladora), la falta de cumplimiento y las razones médicas para detener la intervención.

Para los tres grupos, el cumplimiento se define como asistir al menos a 8 de las 10 sesiones de grupo y cada una de las seis visitas de estudio. Los registros de alimentos miden el cumplimiento de la intervención prescrita. En el grupo de KD, la mayoría de las mediciones de cetonas en sangre deben ser ≥ 0,5 mmol / L. Para el grupo FD, hay reuniones adicionales regulares durante cada uno de los tres períodos de ayuno. Estas reuniones deben ser asistidas, lo que permite al médico y al consejero evaluar el cumplimiento.

Ofrecemos a los pacientes que cumplen un criterio de interrupción asistir a las visitas restantes del estudio para un seguimiento fuera del protocolo del estudio. Evaluamos todos los resultados excepto los parámetros sanguíneos exploratorios (autofagia, estrés oxidativo) en estos pacientes.

Aleatorización

La elegibilidad de los pacientes se determinará en la visita de selección por un médico capacitado. Posteriormente, la aleatorización se realiza en tres estratos para distribuir los posibles factores de confusión por igual a las intervenciones dietéticas. Los estratos son sexo (hombre o mujer), medicación para la EM (sí o no) y carga de lesiones (<15 o ≥ 15 lesiones) en la resonancia magnética cerebral basal. Usamos una aleatorización de bloques estratificada con longitud de bloque variable. Esto garantizará una distribución homogénea de las intervenciones en estos estratos. Un estadístico externo que no participa en el estudio realiza la aleatorización de acuerdo con listas de aleatorización predefinidas.

Intervenciones dietéticas

El asesoramiento nutricional para las tres intervenciones se lleva a cabo en grupos pequeños dentro de 10 sesiones durante 18 meses (cinco sesiones en los meses 1 a 3, cinco sesiones en los meses 4 a 18). El entorno grupal facilita el intercambio entre pacientes, el manejo de los desafíos dietéticos, el monitoreo del cumplimiento y el registro de eventos adversos. Entre las sesiones de grupo, los pacientes tienen la posibilidad de contactar a su consejero nutricional por correo electrónico o por teléfono en cualquier momento.

  • Dieta Cetogénica (KD). Durante el asesoramiento nutricional, se indica a los pacientes que en su dieta para la esclerosis múltiple comiencen por limitar la ingesta de carbohidratos a solo 20 g / día durante 4 semanas para establecer la cetosis. Luego, los pacientes aumentan su ingesta de carbohidratos en 5 g cada semana hasta que alcanzan su máximo individual (aproximadamente 40 g) para mantener una cetosis estable. Todos los carbohidratos relevantes para elevar la glucosa en sangre están limitados a 40-50 g / día. Además, el índice glucémico y la carga glucémica de los carbohidratos deben estar por debajo de 50 y 6, respectivamente. Esta dieta cetogénica es equivalente a una dieta cetogénica tradicional, pero con una composición de macronutrientes liberalizada de 70% a 80% de grasas, 15% a 20% de proteínas y 5% a 10% de carbohidratos (en comparación con una dieta cetogénica tradicional con 90% de grasa, 6% de proteínas y 4% de carbohidratos). Para ayudar en el ajuste y determinar sus límites individuales de ingesta de carbohidratos, los pacientes reciben un medidor de cetonas portátil para medir y registrar las concentraciones sanguíneas de β-hidroxibutirato de cuerpos cetónicos a intervalos regulares. Los valores deben estar entre 0,5 y 3,0 mmol / L.
  • Dieta de Ayuno (FD. Los pacientes del grupo FD ayunan durante 7 días cada 6 meses. Durante este episodio de ayuno intensivo, los pacientes solo consumen jugos de verduras y caldo de verduras, lo que arroja un aporte calórico diario de entre 200 y 350 kcal. El té y el agua están disponibles ad libitum para asegurar una ingesta suficiente de líquidos. Dos días antes y 3 días después del ayuno, los pacientes consumen una dieta vegetariana baja en calorías para la preparación y el cuidado posterior. El ayuno se inicia con una limpieza intestinal con laxantes (por ejemplo, Glauber’s Salt de FX-Passage). Fuera de estos episodios de ayuno intensivo, los pacientes ayunan de forma intermitente durante 14 h al día los 7 días de la semana para mantener los efectos del ayuno. Por razones de cumplimiento, los participantes pueden tomar un “día libre” por semana en el que siguen las reglas de ayuno de manera menos estricta. Durante el ayuno intermitente, se aconseja a los pacientes que consuman una dieta de acuerdo con las recomendaciones del DGE (equivalente al grupo SD). Además, los pacientes asisten a sesiones de grupo cada dos días durante el ayuno. Un médico y un dietista con experiencia en ayuno supervisan estas sesiones. Durante el primer episodio de ayuno intensivo, estas sesiones son cada dos días. En los episodios de ayuno posteriores, las reuniones son menos frecuentes (tres o cuatro reuniones).
  • Dieta Estándar (SD) . Se aconseja a los pacientes que sigan una dieta sana para la esclerosis múltipe, sin restricción calórica, de acuerdo con las recomendaciones de la DGE. Esta dieta es predominantemente vegetariana con un consumo reducido de carne, grasas animales, huevos y productos derivados del huevo. Se recomiendan la leche y los productos lácteos bajos en grasa para aportar calcio. Las recomendaciones dietéticas están diseñadas para modificar la proporción de ácidos grasos omega-6 a omega-3 a 5: 1.

Eventos adversos

No existen riesgos importantes para los pacientes que participan en este estudio. Los eventos adversos menores de una dieta para la esclerosis múltiple (dieta cetogénica y el ayuno) pueden ser dolores de cabeza, sensación de hambre, fatiga, irritabilidad y mareos. Estos efectos secundarios son transitorios y desaparecerán después de unos días. Se preguntará a los pacientes la tolerabilidad de las intervenciones y se registrará cualquier evento adverso. No esperamos eventos adversos graves debido a nuestras intervenciones dietéticas.

Parámetros de resultado

Nuestro criterio de valoración principal es el número de nuevas lesiones en la RMN craneal ponderada en T2 después de 18 meses en comparación con el valor inicial. El criterio de valoración secundario de la resonancia magnética es la atrofia cerebral determinada por el cambio porcentual del volumen cerebral. Todas las imágenes de resonancia magnética se realizarán en un escáner de resonancia magnética de 3 teslas (Tim Trio; Siemens, Erlangen, Alemania) y serán evaluadas por un evaluador experimentado que no tiene en cuenta tanto los datos clínicos como la asignación intervencionista.

Los criterios de valoración secundarios adicionales son la tasa anualizada de recaídas, la progresión de la discapacidad neurológico-funcional (EDSS, Compuesto funcional de esclerosis múltiple), la cognición (Prueba de modalidades de dígitos del símbolo), la fatiga (Escala de gravedad de la fatiga), la depresión (Inventario de depresión de Beck II), la fuerza muscular (empuñadura dinamómetro), resistencia a la marcha (prueba de marcha de 6 min) y calidad de vida (MSQoL-54). En un subconjunto de pacientes, evaluaremos la variabilidad de la glucosa a partir de mediciones continuas de glucosa durante 14 días (FreeStyle Libre Sensors; Abbott). Todos los criterios de valoración serán evaluados al inicio, a los 9 y 18 meses por personal capacitado y experimentado.

Para el control de seguridad, el peso corporal y la composición, la ingesta dietética y los signos vitales se registran a intervalos regulares, así como las pruebas de laboratorio de rutina de hemograma, parámetros renales y hepáticos en sangre venosa periférica. Además, queremos investigar los efectos metabólicos, hormonales e inmunológicos de las dietas. Para ello, se aíslan células mononucleares de sangre periférica para su posterior análisis. Además, son de interés los marcadores de estrés oxidativo, especialmente los productos de reacción de enzimas antioxidantes. El nivel de poliaminas y los metabolitos celulares se medirán como marcadores secundarios de disponibilidad de nutrientes y activación de la autofagia en la célula. Se recolectan muestras de heces para secuenciar el ARNr 16s. 

Informaremos a los participantes sobre cualquier hallazgo notorio y los remitiremos a su médico de cabecera para un tratamiento adicional. Una vez finalizado el estudio, los participantes tienen la posibilidad de ser derivados a un asesoramiento nutricional ambulatorio adecuado.

Cálculo de potencia

Según los resultados de otros estudios de EM en nuestro centro de investigación en cohortes de pacientes comparables, se espera un promedio de tres nuevas lesiones T2 después de 18 meses en el grupo de SD. El tamaño de la muestra se calculó con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon (Mann-Whitney) y se ajustó el nivel de significancia (Bonferroni) para las dos comparaciones (KD vs. SD y FD vs. SD). Con un tamaño de muestra de 33 pacientes por grupo y un nivel de significancia bilateral de 0.025, hay un poder del 80% para detectar una probabilidad de 0.72 de que una observación del grupo 1 sea menor que la del grupo 2. Esto corresponde a un tamaño del efecto estandarizado de 0,83 y una diferencia media esperada en el número de nuevas lesiones T2 en cada uno de los grupos de intervención de 0,5 en comparación con el grupo de SD después de 18 meses (Query Advisor 7.0).

Gestión de datos

Cada participante recibirá un identificador único al ingresar al estudio. Este identificador se utilizará para toda la documentación de datos para garantizar la confidencialidad del participante. Los datos se recopilarán en documentos originales y luego se transferirán a formularios de informes de casos en papel. Posteriormente, todos los datos serán digitalizados y almacenados en una base de datos central. Para mejorar la precisión de la entrada de datos, las entradas se verificarán para el formato adecuado y el rango esperado, así como también se verificará dos veces. La calidad general de los datos se garantizará mediante un seguimiento independiente durante todo el estudio. Sin embargo, debido a los riesgos mínimos de nuestras intervenciones dietéticas, se considera innecesario un comité de seguimiento de datos. Los datos se almacenarán durante 10 años después de la finalización del estudio y luego se eliminarán. Cualquier modificación al protocolo de estudio actual se enviará a la junta de revisión institucional,

Solo obtenemos el consentimiento para el uso de datos y muestras para la pregunta de investigación descrita en este protocolo. Por lo tanto, no pretendemos utilizar datos de participantes o muestras biológicas en estudios auxiliares.

Los resultados se explicarán personalmente a todos los participantes del estudio, se presentarán en conferencias nacionales e internacionales, se publicarán en revistas revisadas por pares y se difundirán entre los neurólogos y los médicos laicos. Cumpliremos con las pautas oficiales de elegibilidad para la autoría de todas las publicaciones y no pretendemos utilizar escritores profesionales.

Análisis de los datos

El análisis de confirmación se realizará en función de la población por intención de tratar (ITT). El objetivo es mostrar que las KD y FD son superiores a la SD, lo que significa que el número de nuevas lesiones T2 después de 18 meses de intervención dietética ajustadas por el valor basal es menor en los grupos KD y FD que en el grupo SD. Aunque el cálculo del tamaño de la muestra se basó de manera conservadora en la prueba U de Mann-Whitney , el análisis final del criterio de valoración principal se basará en el análisis no paramétrico de covarianza (ANCOVA) en rangos con el grupo de tratamiento como factor fijo y ajuste para el número inicial de lesiones T2. Los coeficientes resultantes se reportarán con intervalos de confianza del 95% y su correspondiente p-valores comparados con un nivel de significación ajustado por Bonferroni bilateral de 0,025 [ 48 ].

No planeamos ningún análisis intermedio. En el caso de que falten más del 5% para el criterio principal de valoración, planeamos reemplazar los valores faltantes en el parámetro de resultado utilizando la imputación múltiple [ 49 ] bajo la suposición de que faltan al azar, además de los análisis de casos completos.

Como análisis de sensibilidad, el criterio de valoración principal se analizará en la población por protocolo. Esta población incluye a todos los pacientes aleatorizados que cumplen los criterios de elegibilidad del estudio y cumplen todos los criterios de cumplimiento durante todo el estudio.

Pretendemos realizar dos análisis de subgrupos, hombres versus mujeres y medicación para la EM versus ninguna medicación para la EM, agregando otro efecto principal para el sexo o la medicación, respectivamente, así como un término de interacción. Estos análisis de subgrupos se analizarán de forma exploratoria para generar posibles hipótesis para estudios de seguimiento sin ajuste para comparaciones múltiples. Para estos, los valores p no pueden interpretarse como confirmatorios.

El análisis de seguridad incluirá el cálculo de las frecuencias y tasas de eventos adversos graves y adversos dentro de los 18 meses posteriores a las intervenciones.

Los criterios de valoración secundarios se analizarán de forma exploratoria y se proporcionarán descriptivos utilizando la media y la desviación estándar para las variables métricas distribuidas suficientemente normales, la mediana con límites del rango intercuartílico (IQR: percentiles 25 y 75) para datos métricos o ordinales asimétricos. así como frecuencias absolutas y relativas para los datos de recuento.Ir:

Discusión

Hasta la fecha, este es el primer estudio que investiga la eficacia a largo plazo de las dietas para la esclerosis múltiple: dietas cetogénicas (KD) y ayuno (FD) en la carga de lesión hiperintensa en T2 y las medidas clínicas de la actividad y progresión de la enfermedad en pacientes con Esclerosis Múltiple. 

Este es también el primer estudio que investiga los efectos terapéuticos del ayuno prolongado repetido combinado con el ayuno intermitente diario. Hay varias razones para la escasez de estudios a gran escala y a largo plazo. Las razones más destacadas son, por supuesto, la gran demanda de recursos financieros y humanos. Además, los pacientes a menudo prefieren una intervención en particular y, por lo tanto, son propensos a retirar el consentimiento cuando se les asigna al azar a una intervención no deseada. Una vez que los pacientes se han comprometido con dicho estudio, es un desafío transmitir las intervenciones dietéticas de una manera que despierte la motivación suficiente.

Hay algunos aspectos críticos del diseño de nuestro estudio. Primero, incluimos a pacientes con cualquier medicamento para la EM o sin medicamentos. Desde un punto de vista metodológico, habría sido preferible incluir solo a los pacientes en el mismo tratamiento o a los no tratados. Sin embargo, a la luz de la variedad de opciones de tratamiento disponibles, no podríamos reclutar un número suficiente de pacientes con el mismo medicamento en un período de tiempo aceptable. Además, al incluir pacientes con diferentes tratamientos, los supuestos resultados positivos serán más generalizables. Por lo tanto, decidimos incluir a todos los pacientes que se han mantenido estables con o sin tratamiento durante al menos 6 meses. La estratificación solo diferencia entre tratamiento y ningún tratamiento. Tener un estrato para cada tratamiento habría dado como resultado un tamaño de muestra demasiado poco realista para contratar y financiar. Además,

En segundo lugar, un estudio de intervención dietética no se puede cegar por completo. Por tanto, no se pueden descartar expectativas y sesgos del observador. Sin embargo, tratamos de minimizar el sesgo al no comunicar ningún dato longitudinal durante el estudio a los pacientes y al personal del estudio en contacto con ellos. Aún más importante, los analistas de resonancia magnética que evalúan el criterio de valoración principal están cegados tanto para los datos clínicos como para la asignación de intervenciones.

En tercer lugar, realizamos exploraciones de resonancia magnética tanto del cráneo como de la médula espinal para evaluar la actividad de la enfermedad antes de la entrada al estudio a fin de evitar el sesgo de selección. La resonancia magnética del estudio, sin embargo, solo analiza el cráneo, ignorando así las lesiones de la médula espinal. Esto conlleva el riesgo de pasar por alto la actividad de la enfermedad. Sin embargo, las lesiones de la médula espinal de reciente aparición en la EM a menudo se asocian con síntomas clínicos. Por lo tanto, se registrarían como una recaída dentro de las evaluaciones clínicas regulares. Además, las lesiones cerebrales son más frecuentes y, por tanto, constituyen un marcador fiable de la actividad de la enfermedad.

En cuarto lugar, controlar y garantizar el cumplimiento de las intervenciones dietéticas es un desafío. Esto es especialmente cierto en un entorno ambulatorio durante un período de estudio tan largo. Algunos pacientes pueden sentirse decepcionados con su asignación intervencionista e incluir subrepticiamente algunas características del grupo deseado en su dieta. Esto solo puede evitarse mediante un contacto cercano y frecuente entre el consejero y el paciente. Además, cambiar las preferencias dietéticas establecidas puede ser un desafío y puede generar problemas de cumplimiento. Los pacientes con falta de cumplimiento sospechada o conocida se excluyen del análisis por protocolo.

Una gran fortaleza de nuestro estudio es que los pacientes del grupo de la dieta keto miden sus cetonas en sangre en casa. Muchos otros estudios con dietas bajas en carbohidratos y altas en grasas no verificaron la cetosis, lo que limita la interpretación de los resultados. Aunque no conocemos las concentraciones reales de cuerpos cetónicos en el cerebro, se ha demostrado que las concentraciones de cetonas en sangre impulsan la tasa metabólica general del cerebro [ 50 ].

Otros puntos fuertes son el diseño del estudio aleatorio, el gran tamaño de la muestra, la intervención prolongada de 18 meses y la evaluación de resultados cegada. Además, nos centramos tanto en las medidas basadas en resonancia magnética de la actividad y la progresión de la enfermedad como en varios criterios de valoración relacionados con el paciente, como la fatiga, la depresión y la calidad de vida.

Teniendo en cuenta los datos epidemiológicos y preclínicos, por un lado, y la falta de datos clínicos, por otro, este estudio tiene el potencial de proporcionar datos esenciales sobre la eficacia de las dietas cetogénicas (KD) y de ayuno (FD). Al analizar los marcadores metabólicos, el estrés oxidativo y el microbioma intestinal, esperamos arrojar algo de luz sobre los mecanismos que subyacen a estos regímenes dietéticos. Una mejor comprensión mecanicista también podría ser aplicable a otras enfermedades neurodegenerativas.

En conclusión, las dietas cetogénicas y el ayuno tienen el potencial de ser una opción de tratamiento complementario seguro y económico en la EM y nuestro estudio podría cerrar la brecha entre los datos preclínicos prometedores y la falta de datos clínicos.

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Abreviaturas

EDSSEscala ampliada del estado de discapacidad
FDDieta de ayuno
ICH-GCPConferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas
KDDieta cetogénica
Resonancia magnéticaImagen de resonancia magnética
EMEsclerosis múltiple
NAMSEnfoques nutricionales en la esclerosis múltiple
QoLCalidad de vida (Quality of life)
RRMSEsclerosis múltiple recurrente-remitente (Relapsing–remitting multiple sclerosis)
DSDieta estándar

Referencias

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Dieta para esclerosis múltiple

Traducido y adaptado de:

Bahr, L. S., Bock, M., Liebscher, D., Bellmann-Strobl, J., Franz, L., Prüß, A., Schumann, D., Piper, S. K., Kessler, C. S., Steckhan, N., Michalsen, A., Paul, F., & Mähler, A. (2020). Ketogenic diet and fasting diet as Nutritional Approaches in Multiple Sclerosis (NAMS): protocol of a randomized controlled study. Trials21(1), 3. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3928-9

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